Durata prolungata della terapia anticoagulante orale dopo un primo episodio di embolia polmonare idiopatica: uno studio controllato randomizzato. Studio "PADIS-PE". (PADIS EP)

Razionale: dopo 3 o 6 mesi di terapia anticoagulante orale per un episodio di tromboembolia venosa acuta (TEV), il rischio di recidiva di TEV è elevato (dal 10 al 15% all'anno) rispetto a un basso rischio di recidiva se la TEV è stata provocata da un importante fattore di rischio transitorio come un recente intervento chirurgico (3% all'anno) indipendentemente dalla presentazione iniziale (trombosi venosa profonda o embolia polmonare). Dopo un primo episodio di TEV idiopatico, 3 mesi di terapia anticoagulante sono associati a un rischio molto elevato di recidiva (27% all'anno); tuttavia, il rapporto rischio-beneficio di una durata prolungata della terapia anticoagulante (da 1 a 2 anni) rimane incerto, principalmente in relazione a un aumento del rischio di sanguinamento correlato all'uso di anticoagulanti. Pertanto, l'ultimo gruppo della conferenza ACCP ha raccomandato 6 mesi di terapia anticoagulante orale dopo un primo episodio di TEV idiopatico. Tuttavia, è probabile che questa raccomandazione sia inadeguata per almeno due motivi principali: (1) nessuno studio ha confrontato 2 anni a 6 mesi di terapia anticoagulante dopo TEV idiopatico; e (2), se la frequenza di TEV ricorrente è simile dopo trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, tuttavia, il tasso di mortalità per TEV ricorrente è più alto dopo embolia polmonare (12%) che dopo trombosi venosa profonda (5%).

Obiettivo: l'obiettivo principale è dimostrare che, dopo 6 mesi di terapia anticoagulante orale per un primo episodio di embolia polmonare idiopatica, 18 mesi di terapia con warfarin sono associati a un minor rischio cumulativo di recidiva di TEV e sanguinamento maggiore rispetto a quello di 18 mesi del placebo. Gli obiettivi secondari sono: (1) determinare il rischio di recidiva di TEV dopo 6 mesi di terapia con warfarin e la presenza o l'assenza di difetto di perfusione della scintigrafia polmonare residua e la persistenza o meno del test del D-dimero elevato; e (2), per determinare l'impatto della durata prolungata della terapia anticoagulante sul rischio di TEV dopo l'interruzione della terapia anticoagulante su un follow-up di 2 anni.

Metodo: studio controllato randomizzato in doppio cieco multicentrico francese. Sono stati definiti criteri di inclusione ed esclusione e criteri diagnostici polmonari. Dopo aver completato 6 mesi di terapia anticoagulante orale, vengono eseguiti una scintigrafia polmonare e il test del D-dimero; gli investigatori e i pazienti non saranno a conoscenza dei risultati di questi test. Quindi, i pazienti vengono randomizzati per ricevere 18 mesi di terapia con warfarin o 18 mesi di placebo (la dose di placebo sarà adattata in base al falso INR generato dal computer). Gli investigatori, i radiologi ei pazienti sono all'oscuro dell'assegnazione del trattamento. Il progetto sarà sottoposto al comitato etico nazionale e sarà ottenuto il consenso scritto da tutti i pazienti inclusi.

Numero richiesto di pazienti: la frequenza cumulativa attesa di TEV ricorrente e sanguinamento maggiore nell'arco di 18 mesi è del 4,5% durante la terapia con warfarin e del 16% durante il trattamento con placebo. Per un rischio α del 5% (per concludere erroneamente una vera differenza) e un rischio β del 10% (per concludere erroneamente un'assenza di differenza), dovrebbero essere inclusi 178 pazienti per gruppo. Poiché si prevede una perdita del 5% dei pazienti, è necessario un totale di 374 pazienti.

Fattibilità: circa 50 pazienti all'anno sono ricoverati nel nostro dipartimento di medicina a Brest per un episodio acuto di embolia polmonare idiopatica. Altri quattro centri parteciperanno allo studio e avranno un reclutamento simile: HEGP (Pr Meyer, Dr Sanchez), CHU Antoine Béclère (Dr Parent, Pr Simmoneau), CHU Saint Etienne (Pr Mismetti, Pr Décousus), CHU Grenoble (Pr Pison , Prof. Carpentier). Lo studio sarà coordinato dal Centro Clinico di Investigazione dell'Ospedale di Brest; INR "vero" e "falso" saranno generati dalla clinica di anticoagulanti di "Ile de France" (Dr Cambus).

Implicazioni cliniche: la prima conseguenza dello studio è dimostrare che 6 mesi di terapia con warfarin sono inadeguati e dovrebbero essere continuati per almeno altri 18 mesi dopo un primo episodio di embolia polmonare idiopatica. Questo studio ha anche il potenziale per confermare o meno il contributo della scintigrafia polmonare e del test del D-dimero per valutare il rischio di recidiva di TEV dopo l'interruzione della terapia anticoagulante. Verrà infine valutato l'impatto medico economico di tale gestione terapeutica.