Ph II de capécitabine, carboplatine et bevacizumab pour la jonction gastro-œsophagienne et le carcinome gastrique

Critère d'intégration:

Les sujets doivent être traités au centre médical de l'université de Stanford pendant toute la durée de leur participation à l'étude.

1. Patients atteints d'un adénocarcinome histologiquement ou cytologiquement confirmé du GEJ ou de l'estomac.
2. Les patients doivent être considérés comme non résécables en raison de l'implication d'un système vasculaire critique ou d'une invasion d'organes adjacents. S'ils ne sont pas résécables, les patients doivent montrer des signes de progression de la maladie avant l'inscription.
3. Les patients ayant déjà subi une résection chirurgicale qui développent des signes radiologiques ou cliniques de cancer métastatique n'ont pas besoin d'une confirmation histologique ou cytologique distincte de la maladie métastatique à moins qu'un intervalle de > 5 ans ne se soit écoulé entre la chirurgie primaire et le développement de la maladie métastatique. Les cliniciens doivent envisager une biopsie des lésions pour établir un diagnostic de maladie métastatique s'il existe une ambiguïté clinique importante concernant la nature ou la source des métastases apparentes.
4. Le carboplatine antérieur en tant que traitement néoadjuvant ou adjuvant sera autorisé si> = 6 mois à compter de la date d'entrée à l'étude.
5. Si les patients utilisent de l'aspirine (> 325 mg/jour) ou des AINS au moment de l'inscription, ils doivent avoir une période de sevrage de 10 jours avant le début du protocole de traitement.
6. L'héparine de bas poids moléculaire (ou son équivalent, à l'exception de la warfarine) sera autorisée pour le traitement des événements thromboemboliques veineux si les patients ne présentent aucun signe de saignement sous anticoagulation à pleine dose.
7. Les patients doivent avoir une lésion primaire ou métastatique mesurable dans au moins une dimension par les critères RECIST modifiés (voir la section 11.2.3) dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude
8. Les patients doivent avoir un statut de performance ECOG de 0-1
9. Les patients doivent avoir >= 18 ans

10. Valeurs de laboratoire <= 2 semaines avant la randomisation :

    • Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 109/L (>= 1500/mm3)
    • Plaquettes (PLT) >= 100 x 109/L (>= 100 000/mm3)
    • Hémoglobine (Hb) >= 9 g/dL
    • Créatinine sérique <= 1,5 x LSN
    • Bilirubine sérique <= 1,5 x LSN (<= 3,0 x LSN si présence de métastases hépatiques)
    • Aspartate aminotransférase (AST/SGOT), alanine aminotransférase (ALT/SGPT) <= 3,0 x LSN (<= 5,0 x LSN si présence de métastases hépatiques). Remarque : la CPRE ou le stenting percutané peuvent être utilisés pour normaliser les tests de la fonction hépatique.
11. Espérance de vie >= 12 semaines
12. Les critères d'inclusion et d'exclusion pour l'imagerie DCE-MRI et DWI seront déterminés par tomodensitométrie dans le cadre de l'imagerie post-chimiothérapie de routine. Les sujets seront éligibles si une métastase hépatique mesure plus de 1 cm. La participation au corrélat DCE-IRM et DWI n'est pas requise pour l'éligibilité.
13. Capacité à donner un consentement éclairé écrit conformément aux directives locales

Critère d'exclusion:

1. Exclusions spécifiques à une maladie

   1. Chimiothérapie antérieure pour la maladie métastatique
   2. Radiothérapie à champ complet antérieure <= 4 semaines ou radiothérapie à champ limité <= 2 semaines avant l'inscription. Les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées au traitement. Le site de la radiothérapie précédente doit présenter des signes de progression de la maladie s'il s'agit du seul site de la maladie.
   3. Traitement biologique ou immunothérapie antérieur <= 2 semaines avant l'inscription. Les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées au traitement
   4. Traitement antérieur avec des agents anti-VEGF

   5. Si antécédent d'autre cancer primitif, sujet éligible uniquement s'il a :

      • Cancer de la peau non mélanomateux réséqué curativement
      • Carcinome cervical in situ traité curativement
      • Autre tumeur solide primitive traitée curativement sans maladie active connue présente et sans traitement administré depuis 3 ans
   6. Utilisation simultanée d'autres agents expérimentaux et patients ayant reçu des médicaments expérimentaux <= 4 semaines avant l'inscription.
   7. Hypersensibilité à la capécitabine, au fluorouracile ou à tout composant de la formulation et/ou à un déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase.

2. Exclusions médicales générales

   1. Sujets connus pour avoir une infection chronique ou active par l'hépatite B ou C
   2. Antécédents de toute condition médicale ou psychiatrique ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter les risques associés à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude ou peut interférer avec la conduite de l'étude ou l'interprétation des résultats de l'étude
   3. - Sujet masculin qui n'est pas disposé à utiliser une contraception adéquate lors de son inscription à cette étude et pendant 6 mois après la dernière dose de traitement de deuxième ligne
   4. Sujet féminin (en âge de procréer, ménopausée depuis moins de 6 mois, non stérilisée chirurgicalement ou non abstinente) qui n'est pas disposée à utiliser un contraceptif oral, patch ou implanté, un contraceptif à double barrière ou un DIU pendant le cours de l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose de traitement de deuxième ligne
   5. Sujet féminin qui allaite ou qui a un test de grossesse sérique positif 72 heures avant la randomisation
   6. Épanchement pleural ou ascite provoquant une insuffisance respiratoire (>= dyspnée de grade CTCAE 2)

   7. L'une des conditions médicales graves et/ou incontrôlées suivantes dans les 24 semaines suivant l'inscription qui pourrait compromettre la participation à l'étude :

      • Angine de poitrine instable
      • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique
      • Infarctus du myocarde <= 6 mois avant l'enregistrement et/ou la randomisation
      • Arythmie cardiaque grave non contrôlée
      • Diabète non contrôlé
      • Infection active ou non contrôlée
      • Pneumonie interstitielle ou fibrose interstitielle extensive et symptomatique du poumon.
      • Maladie rénale chronique
      • Maladie hépatique aiguë ou chronique (p. ex., hépatite, cirrhose)
   8. Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole
   9. Espérance de vie inférieure à 12 semaines
   10. Participation actuelle, récente (dans les 4 semaines suivant la première perfusion de cette étude) ou prévue à une étude expérimentale sur un médicament autre qu'une étude sur le cancer du bévacizumab sponsorisée par Genentech

3. Exclusions spécifiques au bevacizumab

   1. Hypertension insuffisamment contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique > 150 et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg sous antihypertenseurs)
   2. Tout antécédent de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
   3. Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou plus de la New York Heart Association (NYHA) (voir annexe A)
   4. Antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude
   5. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude
   6. Maladie connue du SNC, métastases cérébrales.
   7. Maladie vasculaire importante (p. ex., anévrisme aortique, dissection aortique)
   8. Maladie vasculaire périphérique symptomatique
   9. Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie
   10. Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude
   11. Biopsie au trocart ou autre intervention chirurgicale mineure, à l'exclusion de la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire, dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude
   12. Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude
   13. Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ne cicatrisant pas
   14. Protéine urinaire >= 2+ sur la bandelette d'analyse d'urine et >= 1,0 gramme sur la collecte d'urine de 24 heures
   15. Hypersensibilité connue à l'un des composants du bevacizumab
   16. Antécédents d'hémoptysie (sang rouge vif d'une demi-cuillère à café ou plus par épisode) dans les 3 mois précédant l'inscription à l'étude.
   17. Traitement actuel et continu avec de la warfarine à pleine dose.