Transplantation de thymus sans sérum dans l'anomalie de DiGeorge (SerumFree)
21 mars 2022 mis à jour par: Enzyvant Therapeutics GmBH
Transplantation de thymus cultivé sans sérum de phase I dans l'anomalie de DiGeorge, IND9836
Le but de l'étude est de déterminer si le tissu de thymus cultivé dans une solution sans sérum (SF) est un traitement sûr et efficace pour l'anomalie complète atypique et typique de DiGeorge.
[Source de financement - FDA OOPD]
Aperçu de l'étude
Statut
Résilié
Les conditions
Description détaillée
L'anomalie complète de DiGeorge est une maladie congénitale caractérisée par une athymie.
Sans traitement efficace, les patients restent immunodéprimés et meurent généralement à l'âge de 2 ans.
Chez les sujets DiGeorge complets "typiques" qui n'ont pas de lymphocytes T, la transplantation de thymus sans immunosuppression a entraîné un développement diversifié des lymphocytes T et une bonne fonction des lymphocytes T.
Chez les sujets DiGeorge complets "atypiques" qui n'ont pas de thymus, une éruption cutanée et certaines cellules T qui se sont vraisemblablement développées de manière extrathymique, la transplantation de thymus avec immunosuppression a entraîné un développement diversifié des cellules T et une bonne fonction des cellules T.
Jusqu'à présent, les études de transplantation de thymus ont utilisé du thymus cultivé dans du sérum bovin fœtal (milieu FBS).
Le but de ce protocole est de déterminer si le thymus transplanté cultivé dans un milieu sans sérum peut soutenir en toute sécurité la thymopoïèse et la reconstitution des lymphocytes T comme le fait le tissu de thymus cultivé en milieu FBS chez les sujets présentant une anomalie de DiGeorge.
Ce protocole comprend 2 bras : sujets DiGeorge atypiques qui recevront une immunosuppression et une greffe de thymus ; et, des sujets DiGeorge complets typiques qui recevront une greffe de thymus sans immunosuppression.
L'utilisation de milieu sans sérum réduirait les risques d'exposition aux produits d'origine animale, y compris l'exposition potentielle à l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB).
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
2
Phase
- La phase 1
Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Pas plus vieux que 2 ans (ENFANT)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
Inclusion des receveurs de thymus :
Diagnostic complet de l'anomalie DiGeorge
Doit avoir l'un des éléments suivants :
- maladie cardiaque congénitale
- hypocalcémie nécessitant un remplacement
- 22q11 ou 10p13 hémizygote
- CHARGE
Bras atypique :
- Doit avoir ou avoir eu une éruption cutanée. En cas d'éruption cutanée, une biopsie cutanée doit montrer des lymphocytes T. Si l'éruption cutanée est résolue, doit avoir > 50/cumm de lymphocytes T ; & <50/cumm lymphocytes T naïfs ou <5 % au total
- La réponse de la PHA doit être < 40 000 coups par minute (cpm) sous immunosuppression ; ou, <75000cpm hors immunosuppression. Le test PHA doit être fait 2x
- Les lymphocytes T CD45RA+CD62L+ CD3+ doivent être < 50/mm3 ; ou, <5 % des CD3 totaux. Le test doit être fait 2x
Bras typique :
- Réponse PHA <20 fois ou <5 000 cpm
- Cellules CD3+CD45RA+CD62L+T circulantes <50/mm3 ou <5 % de cellules T totales
- 2 tests de réponse des lymphocytes T et PHA doivent montrer des résultats similaires
Inclusion mère biologique :
-Doit être la mère biologique du bénéficiaire
Exclusion du destinataire du thymus :
- Chirurgie cardiaque <4 semaines avant la greffe ou dans les 3 mois après la greffe
- Rejet par le chirurgien ou l'anesthésiste en tant que candidats chirurgicaux
- Manque de tissu musculaire suffisant pour accepter la greffe
- La condition médicale ne permet pas de subir une biopsie
- VIH
- CMV(>500 copies/ml de sang par PCR sur 2 tests)
- Dépendance au ventilateur
- GVHD
- Cellules T maternelles> 20% des cellules T totales
- Tentatives antérieures de reconstitution immunitaire (par exemple, BMT, greffe de thymus antérieure)
- Hypoparathyroïdie répondant aux critères d'une greffe combinée thymus/parathyroïde et les parents le souhaitant
- VRS ou virus parainfluenza
- Entérovirus ou adénovirus dans les selles
Exclusion de la mère biologique :
- Refus de signer le consentement ou de fournir des échantillons de sang/buccaux
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: NON_RANDOMIZED
- Modèle interventionnel: PARALLÈLE
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
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EXPÉRIMENTAL: Atypique Complet DiGeorge
Greffe de thymus avec immunosuppression
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Pré-transplantation de cyclosporine (180-220ng/ml) jusqu'à ce que les lymphocytes T naïfs se développent.
Sujets> 4 000 / cumm lymphocytes T, méthylprednisolone pré-transplantation ou prednisolone 1-2 mg / kg / jour.
Tous les sujets jours pré-transplantation -5,-4,-3 : 3 doses de 2 mg/kg de globuline anti-thymocyte de lapin.
Tissu de thymus (donneur non apparenté), donneur et mère du donneur examinés pour la sécurité.
Transplanter sous anesthésie générale dans le quadriceps.
Les 2 premiers sujets, le thymus en culture FBS est transplanté dans 1 jambe et sans sérum (SF) dans l'autre.
Après les 2 premiers sujets> 10% de lymphocytes T naïfs, le 3ème ne reçoit que du thymus SF.
Après le 3e sujet > 10 % de lymphocytes T naïfs, le 4e sujet a été transplanté.
Thymus dose 4-18 grammes/m2 de surface corporelle.
Biopsie du thymus 8 à 12 semaines après la greffe.
Biopsie cutanée au moment de la greffe et biopsie du thymus.
Suivi d'évaluations immunitaires.
Autres noms:
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EXPÉRIMENTAL: Typique complet DiGeorge
Greffe de thymus sans immunosuppression
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Tissu de thymus (donneur non apparenté), donneur et mère du donneur examinés pour la sécurité.
Transplanter sous anesthésie générale dans le quadriceps.
2 premiers sujets : thymus en culture FBS transplanté dans 1 jambe et thymus en culture sans sérum dans l'autre jambe.
Après que les 2 premiers sujets aient eu une thymopoïèse dans une biopsie sans sérum, > 10 % de lymphocytes T naïfs, le 3ème sujet ne reçoit que du thymus cultivé sans sérum.
Après que le 3ème sujet ait > 10 % de lymphocytes T naïfs, le 4ème sujet reçoit une greffe de thymus en culture sans sérum uniquement.
Doser 4 à 18 grammes/m2 de surface corporelle.
Au moment de la greffe, biopsie cutanée.
Biopsie d'allogreffe et biopsie cutanée effectuées 8 à 12 semaines après la greffe.
(La biopsie du greffon n'est pas effectuée si le sujet est médicalement instable.)
Post-transplantation, sujets suivis d'évaluations immunitaires, à l'aide d'échantillons de sang, pendant deux ans.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie
Délai: Un an après la greffe de thymus.
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Survie à un an après la greffe de thymus.
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Un an après la greffe de thymus.
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Incidence de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD).
Délai: Un an après la greffe de thymus.
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Développement de la maladie du greffon contre l'hôte au cours de la première année après la transplantation associée aux lymphocytes T du donneur de thymus.
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Un an après la greffe de thymus.
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Thymopoiese ou rejet de greffe sur biopsie.
Délai: Deux mois post-greffe de thymus.
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Analyse du rejet de greffe par biopsie à 2 mois post-greffe de thymus.
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Deux mois post-greffe de thymus.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Incidence des maladies auto-immunes.
Délai: Deux ans après la greffe de thymus.
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Incidence de la maladie auto-immune à l'année 2 après la transplantation Cytopénies évaluées par numération globulaire complète et différentielle.
Maladie thyroïdienne évaluée par des tests de la fonction thyroïdienne
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Deux ans après la greffe de thymus.
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Résultats immunitaires : développement des lymphocytes T ; évaluer le nombre, la diversité et la fonction des lymphocytes T.
Délai: Un an après la greffe de thymus.
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Nombre de lymphocytes T CD4 naïfs à un an après la greffe Nombre de lymphocytes T CD4 totaux à un an après la greffe Réponse proliférative aux PHA à un an après la greffe Diversité du TCRBV par spectrotypage mesuré par le score DKL à un an après la greffe
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Un an après la greffe de thymus.
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: M. Louise Markert, M.D., Ph.D, Duke University Medical Center, Pediatrics, Allergy & Immunology
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Publications générales
- Markert ML, Devlin BH, Alexieff MJ, Li J, McCarthy EA, Gupton SE, Chinn IK, Hale LP, Kepler TB, He M, Sarzotti M, Skinner MA, Rice HE, Hoehner JC. Review of 54 patients with complete DiGeorge anomaly enrolled in protocols for thymus transplantation: outcome of 44 consecutive transplants. Blood. 2007 May 15;109(10):4539-47. doi: 10.1182/blood-2006-10-048652. Epub 2007 Feb 6.
- Markert ML, Alexieff MJ, Li J, Sarzotti M, Ozaki DA, Devlin BH, Sedlak DA, Sempowski GD, Hale LP, Rice HE, Mahaffey SM, Skinner MA. Postnatal thymus transplantation with immunosuppression as treatment for DiGeorge syndrome. Blood. 2004 Oct 15;104(8):2574-81. doi: 10.1182/blood-2003-08-2984. Epub 2004 Apr 20.
- Markert ML, Sarzotti M, Ozaki DA, Sempowski GD, Rhein ME, Hale LP, Le Deist F, Alexieff MJ, Li J, Hauser ER, Haynes BF, Rice HE, Skinner MA, Mahaffey SM, Jaggers J, Stein LD, Mill MR. Thymus transplantation in complete DiGeorge syndrome: immunologic and safety evaluations in 12 patients. Blood. 2003 Aug 1;102(3):1121-30. doi: 10.1182/blood-2002-08-2545. Epub 2003 Apr 17.
- Selim MA, Markert ML, Burchette JL, Herman CM, Turner JW. The cutaneous manifestations of atypical complete DiGeorge syndrome: a histopathologic and immunohistochemical study. J Cutan Pathol. 2008 Apr;35(4):380-5. doi: 10.1111/j.1600-0560.2007.00816.x.
- Chinn IK, Devlin BH, Li YJ, Markert ML. Long-term tolerance to allogeneic thymus transplants in complete DiGeorge anomaly. Clin Immunol. 2008 Mar;126(3):277-81. doi: 10.1016/j.clim.2007.11.009. Epub 2007 Dec 26.
- Markert ML, Li J, Devlin BH, Hoehner JC, Rice HE, Skinner MA, Li YJ, Hale LP. Use of allograft biopsies to assess thymopoiesis after thymus transplantation. J Immunol. 2008 May 1;180(9):6354-64. doi: 10.4049/jimmunol.180.9.6354.
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
1 avril 2008
Achèvement primaire (RÉEL)
1 février 2011
Achèvement de l'étude (RÉEL)
1 février 2011
Dates d'inscription aux études
Première soumission
22 février 2009
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
23 février 2009
Première publication (ESTIMATION)
24 février 2009
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
1 avril 2022
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
21 mars 2022
Dernière vérification
1 mars 2022
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies cardiaques
- Maladies cardiovasculaires
- Maladies lymphatiques
- Maladies du système endocrinien
- Maladies génétiques, innées
- Maladies musculo-squelettiques
- Maladies parathyroïdiennes
- Malformations cardiaques congénitales
- Anomalies cardiovasculaires
- Anomalies craniofaciales
- Anomalies musculosquelettiques
- Anomalies multiples
- Troubles chromosomiques
- Syndrome de délétion 22q11
- Anomalies lymphatiques
- Hypoparathyroïdie
- Anomalies congénitales
- Syndrome de Di George
Autres numéros d'identification d'étude
- Pro00006109
- R01AI047040 (NIH)
- R01AI054843 (NIH)
- R56 Bridge R01AI4704011A1 (OTHER_GRANT: [NIH American Recovery and Reinvestment Act (ARRA) of 2009])
- 2R01AI047040-11A2 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
- 5K12HD043494-09 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
- 1R01FD003528-01 (FDA)
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