Étude du NGR-hTNF administré à fortes doses chez un patient atteint d'une tumeur solide avancée ou métastatique
NGR013 : Étude de phase I et pharmacodynamique du NGR-hTNF administré à fortes doses chez des patients atteints d'une tumeur solide avancée ou métastatique
L'objectif principal de l'essai est de documenter l'innocuité et l'effet antivasculaire de doses croissantes de NGR-hTNF, de 60 mcg/m² à 325 mcg/m², chez les patients atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques qui ne relèvent pas des thérapies standard.
La sécurité sera établie par une évaluation clinique et en laboratoire selon les critères NCI-CTCAE (version 4.02).
Aperçu de l'étude
Description détaillée
Des études précliniques confirment que le NGR-TNF est doté d'un indice thérapeutique plus élevé dans des modèles animaux et des études sur le mécanisme d'action ont montré que le NGR-TNF peut induire une nécrose tumorale lorsqu'il est utilisé à des doses relativement élevées.
Récemment, une étude de phase I d'escalade de dose de NGR-hTNF a exploré la gamme de doses entre 0,2 et 60 µg/m2, montrant le DLT à 60 mcg/m2 ressenti comme une réaction de perfusion aiguë transitoire quelques minutes après le début de la première administration. Compte tenu de la relation avec la perfusion de ces événements, une nouvelle augmentation de dose sera explorée dans la présente étude de phase I en utilisant à la fois un temps de perfusion plus long (c'est-à-dire 120 minutes au lieu de 60 minutes) et une légère prémédication.
La première cohorte (n = 4) de patients sera traitée avec du NGR-hTNF administré à 60 mcg/m2 IV toutes les trois semaines, soit un niveau de dose supérieur de 33 % à la MTD et à la dose recommandée sélectionnée dans l'essai de phase I précédent (c'est-à-dire , 45 mcg/m2). Si ≤ 1 patient sur 4 présente une DLT au cours du premier cycle, les cohortes suivantes seront traitées avec des doses croissantes (de 80 à 325 mcg/m2) de NGR-hTNF IV toutes les trois semaines.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Milan
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Rozzano, Milan, Italie, 20089
- Istituto Clinico Humanitas
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
Patients ≥ 18 ans atteints de tumeurs solides métastatiques sélectionnées reconnues comme étant hautement vascularisées et ne pouvant bénéficier d'aucune amélioration clinique par les traitements standard actuels
- Patients atteints d'un cancer colorectal (CCR) auparavant résistants aux régimes systémiques standard (y compris les agents biologiques)
- Patients atteints d'un cancer gastrique (GC) traités avec pas plus de deux régimes systémiques standard pour la maladie métastatique
- Patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC) auparavant résistants aux régimes systémiques standard
- Patients atteints d'un cancer du pancréas (PC) traités avec pas plus d'un traitement systémique standard pour la maladie métastatique
- Patients atteints d'un carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC) traités avec pas plus de deux schémas thérapeutiques systémiques standard (y compris des agents biologiques) pour la maladie métastatique
- Tumeurs neuroendocrines (NE) réfractaires au traitement par analogue de la somatostatine
- Autres tumeurs rares, y compris le mésothéliome pleural malin (MPM), le sarcome des tissus mous (STS) et le carcinome à cellules rénales (RCC), résistant/réfractaire aux traitements standard actuels
- Espérance de vie supérieure à 3 mois
- Statut de performance ECOG 0-1
Fonctions initiales adéquates de la moelle osseuse, hépatique et rénale, définies comme suit :
- Neutrophiles > 1,5 x 10^9/L et plaquettes > 100 x 10^9/L
- Bilirubine <1,5 x LSN
- AST et/ou ALT < 2,5 x LSN en l'absence de métastases hépatiques
- AST et/ou ALT < 5 x LSN en présence de métastases hépatiques
- Créatinine sérique <1,5 x LSN
- Clairance de la créatinine (estimée selon la formule de Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min
Les patients peuvent avoir reçu un traitement antérieur à condition que les conditions suivantes soient remplies avant le début du traitement :
- Chimiothérapie, radiothérapie, hormonothérapie ou immunothérapie : période de sevrage de 28 jours
- Chirurgie : période de sevrage de 14 jours
- Les patients doivent donner leur consentement éclairé écrit pour participer à l'étude.
Critère d'exclusion:
- Thérapie anticancéreuse concomitante
- Les patients ne doivent recevoir aucun autre agent expérimental pendant l'étude
- Patients ayant subi un infarctus du myocarde au cours des six (6) derniers mois, une angine de poitrine instable, une insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur de la New York Heart Association (NYHA) ou une arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments
- Hypertension non contrôlée
- Intervalle QTc allongé (congénital ou acquis) > 450 ms
- Patient avec une maladie vasculaire périphérique importante
- Antécédents ou preuves à l'examen physique d'une maladie du SNC à moins d'un traitement adéquat (par exemple, tumeur cérébrale primaire, toute métastase cérébrale, convulsions non contrôlées par un traitement médical standard) ou antécédents d'accident vasculaire cérébral
- Patients atteints de maladies/infections systémiques actives ou non contrôlées ou souffrant de maladies graves ou de conditions médicales incompatibles avec le protocole
- Hypersensibilité/réaction allergique connue ou contre-indications aux préparations d'albumine humaine ou à l'un des excipients
- Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude
- Grossesse ou allaitement. Les patients - hommes et femmes - ayant un potentiel reproductif (c'est-à-dire ménopausée depuis moins d'un an et non stérilisée chirurgicalement) doit pratiquer des mesures contraceptives efficaces tout au long de l'étude. Les femmes en âge de procréer doivent fournir un test de grossesse négatif (sérum ou urine) dans les 14 jours précédant l'inscription.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: A : doses croissantes de NGR-hTNF
NGR-hTNF administré à fortes doses
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Première cohorte : iv q3W 60 mcg/m² pendant 120 min* Deuxième cohorte : iv q3W 80 mcg/m² pendant 120 min* Troisième cohorte : iv q3W 100 mcg/m² pendant 120 min* Quatrième cohorte : iv q3W 125 mcg/m² pendant 120 min* Cinquième cohorte : iv q3W 150 mcg/m² pendant 120 min* Sixième cohorte : iv q3W 175 mcg/m² pendant 120 min* Septième cohorte : iv q3W 200 mcg/m² pendant 120 min* Huitième cohorte : iv q3W 225 mcg/m² pendant 120 min* Neuvième cohorte : iv q3w 250 mcg/m² pendant 120 min* Dixième cohorte : iv q3w 275 mcg/m² pendant 120 min* Onzième cohorte : iv q3w 300 mcg/m² pendant 120 min* Douzième cohorte : iv q3w 325 mcg/sqm sur 120 min* * Si la première perfusion est bien tolérée, la deuxième perfusion peut être administrée en 90 minutes. Si la perfusion de 90 minutes est bien tolérée, toutes les perfusions suivantes peuvent être administrées sur une période de 60 minutes. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Dose biologique optimale (OBD)
Délai: Avant le traitement, toutes les 3 à 6 semaines et à la fin du traitement
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Évaluer à la fois la sécurité en termes de dose maximale tolérée (DMT) et l'effet antivasculaire en termes de modifications documentées par imagerie dynamique (DCE-IRM)
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Avant le traitement, toutes les 3 à 6 semaines et à la fin du traitement
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pharmacocinétique
Délai: Plusieurs moments après la 1ère, la 2ème et la 3ème administration
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Évaluation des taux plasmatiques des anticorps sTNF-RI et sTNF-RII et anti-NGR-hTNF
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Plusieurs moments après la 1ère, la 2ème et la 3ème administration
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Activité antitumorale préliminaire
Délai: Toutes les 6 semaines
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En termes de taux de réponse objective selon les critères RECIST, de survie sans progression et de survie globale.
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Toutes les 6 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- NGR013
- 2008-000816-33 (Numéro EudraCT)
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