Comparaison des schémas thérapeutiques pour la maladie pulmonaire interstitielle sclérodermique (l'étude pulmonaire sur la sclérodermie II) (SLSII)
6 février 2017 mis à jour par: Michael Roth
Mycophénolate vs cyclophosphamide oral dans la sclérodermie pulmonaire interstitielle (Scleroderma Lung Study II)
La sclérodermie est une maladie auto-immune rare à long terme dans laquelle le tissu normal est remplacé par un tissu fibreux dense et épais.
Normalement, le système immunitaire aide à défendre le corps contre les maladies et les infections.
Chez les personnes atteintes de sclérodermie, le système immunitaire incite les cellules fibroblastes à produire trop de protéines de collagène.
Le collagène supplémentaire se dépose dans la peau et les organes, provoquant un durcissement et un épaississement similaires au processus de cicatrisation.
Bien que la sclérodermie affecte le plus souvent la peau, elle peut également affecter d'autres parties du corps, y compris les poumons, et dans ses formes les plus graves, la sclérodermie peut être mortelle.
La pneumopathie interstitielle liée à la sclérodermie est un exemple de sclérodermie potentiellement mortelle.
Chez les personnes atteintes d'une maladie pulmonaire interstitielle symptomatique liée à la sclérodermie, des cicatrices se produisent dans le tissu pulmonaire délicat, compromettant la fonction pulmonaire.
Le but de cette étude est de déterminer si les personnes atteintes d'une maladie pulmonaire interstitielle symptomatique liée à la sclérodermie bénéficient davantage d'un traitement respiratoire d'un traitement avec un cours de 2 ans de mycophénolate mofétil ou d'un traitement avec un cours d'un an de cyclophosphamide oral.
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La maladie pulmonaire interstitielle décrit une condition dans laquelle le tissu pulmonaire est cicatrisé ou enflammé. La maladie pulmonaire interstitielle causée par la sclérodermie, spécifiquement considérée comme une fibrose pulmonaire progressive, survient chez environ 40 % des patients atteints de sclérodermie et est devenue la principale cause globale de décès.
Dans une étude précédente, la Scleroderma Lung Study I (SLS I), les chercheurs ont évalué un traitement d'un an au cyclophosphamide (CYC) pour les personnes atteintes d'une maladie pulmonaire interstitielle liée à la sclérodermie. Les résultats de l'étude ont démontré des améliorations statistiquement significatives de la capacité vitale forcée, de la capacité pulmonaire totale, de la dyspnée, des scores cutanés de Rodnan et de plusieurs mesures de la qualité de vie. Cependant, lorsque les patients ont été suivis pendant une autre année après avoir terminé leur traitement par CYC, les effets bénéfiques du CYC ont diminué et n'étaient plus significatifs au bout de 24 mois de suivi. Des informations préliminaires suggèrent qu'un autre médicament immunosuppresseur, le mycophénolate mofétil (MMF), pourrait être efficace dans le traitement de cette maladie, être administré pendant de plus longues périodes et entraîner moins d'effets secondaires.
Cette étude, la Scleroderma Lung Study II (SLS II), comparera l'innocuité et l'efficacité d'un traitement de 2 ans au MMF par rapport à un traitement d'un an au CYC. Plus précisément, les chercheurs détermineront si le MMF produit des améliorations similaires ou meilleures de la capacité pulmonaire et moins d'effets secondaires tout au long de la période de 2 ans.
La participation comprendra environ 21 visites d'étude sur une période de 2 ans. Les participants éligibles seront répartis au hasard pour recevoir soit du MMF deux fois par jour pendant 2 ans, soit du CYC une fois par jour pendant 1 an, suivi d'un placebo pendant 1 an. Des échantillons de sang et d'urine seront prélevés toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois, puis une fois par mois pour le reste de l'étude. Tous les 3 mois, les participants participeront à des visites d'étude qui comprendront des tests de la fonction pulmonaire, des prélèvements de sang et d'urine, un examen physique et des questionnaires sur la santé actuelle et les médicaments. Lors de la dernière visite d'étude, les participants subiront également une tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) et éventuellement une biopsie à l'emporte-pièce.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
142
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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California
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Los Angeles, California, États-Unis, 90095
- David Geffen School of Medicine at UCLA
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San Francisco, California, États-Unis, 94143
- University of California, San Francisco
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Colorado
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Denver, Colorado, États-Unis, 80206
- National Jewish Health
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District of Columbia
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Washington, District of Columbia, États-Unis, 20057
- Georgetown University School of Medicine
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Illinois
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Chicago, Illinois, États-Unis, 60611
- Feinberg School of Medicine, Northwestern University
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Chicago, Illinois, États-Unis, 60612
- University of Illinois at Chicago, College of Medicine
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Maryland
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Baltimore, Maryland, États-Unis, 21205
- Johns Hopkins University School Of Medicine
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, États-Unis, 02118
- Boston University School of Medicine
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48109
- University of Michigan Medical School
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Minnesota
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Minneapolis, Minnesota, États-Unis, 55454
- University of Minnesota
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New Jersey
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New Brunswick, New Jersey, États-Unis, 08854
- University of Medicine and Dentistry of New Jersey, Robert Wood Johnson Medical School
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South Carolina
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Charleston, South Carolina, États-Unis, 29425
- Medical University of South Carolina
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Texas
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Houston, Texas, États-Unis, 77225
- University of Texas Medical School at Houston
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Utah
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Salt Lake City, Utah, États-Unis, 84132
- University of Utah
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
14 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
Critère d'intégration:
- La présence d'une sclérodermie limitée (épaississement cutané distal mais non proximal des coudes et des genoux, avec ou sans atteinte faciale) ou diffuse (épaississement cutané proximal des coudes et des genoux, impliquant souvent la poitrine ou l'abdomen), telle que déterminée par l'American College of Rheumatology critère
- Dyspnée à l'effort (grade 2 sur la composante de l'ampleur de la tâche de l'indice de dyspnée modifié de Mahler)
- CVF inférieur ou égal à 80 % de la valeur prédite au dépistage et inférieur ou égal à 85 % de la valeur prédite au départ
- Apparition de la première manifestation non-Raynaud de ScS au cours des 84 mois précédents
- Présence de toute opacification en verre dépoli sur la tomodensitométrie thoracique à haute résolution (HRCT)
- Répétez la CVF lors de la visite de référence (visite 2) dans les 10 % de la CVF mesurée lors du dépistage et inférieure ou égale à 85 % prévue.
Critère d'exclusion:
- CVF inférieur à 45 % de la valeur prédite au dépistage ou au départ
- Capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) (corrigée par l'HBg) inférieure à 30 % de la valeur prédite et inférieure à 40 % de la valeur prédite lorsque la documentation des pressions artérielles pulmonaires par échocardiogramme, cathétérisme cardiaque droit ou imagerie par résonance magnétique identifie une hypertension pulmonaire cliniquement significative. Tous les participants avec un DLCO inférieur à 40 % prévu doivent avoir une documentation sur les pressions artérielles pulmonaires afin d'être pris en compte pour l'inclusion.
- Rapport VEMS/CVF inférieur à 65 % au dépistage ou au départ
- Anomalies cliniquement significatives sur HRCT non attribuables à la sclérodermie
- Diagnostic d'hypertension pulmonaire au repos cliniquement significative nécessitant un traitement, tel qu'établi avant l'évaluation de l'étude ou dans le cadre d'une évaluation clinique standard de soins effectuée en dehors du protocole d'étude
- Hématurie inexpliquée persistante (plus de 10 globules rouges par champ de haute puissance [RBC/hpf])
- Antécédents de leucopénie persistante (nombre de globules blancs inférieur à 4 000) ou de thrombocytopénie (nombre de plaquettes inférieur à 150 000)
- Anémie cliniquement significative (moins de 10 g/dl)
- Test de la fonction hépatique de base (LFT) ou bilirubine supérieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale, autre que celle due à la maladie de Gilbert
- Utilisation concomitante et actuelle de captopril
- Créatinine sérique supérieure à 2,0 mg/dL
- Insuffisance cardiaque congestive non contrôlée
- Grossesse (documentée par un test de grossesse urinaire) et/ou allaitement
- Utilisation antérieure de CYC ou de MMF par voie orale pendant plus de 8 semaines ou réception de plus de deux doses intraveineuses de CYC dans le passé
- Utilisation de CYC et/ou MMF dans les 30 jours précédant l'assignation aléatoire
- Infection active (poumon ou autre) dont la prise en charge serait compromise par le CYC ou le MMF
- Autre maladie concomitante grave (par exemple, cancer), maladie chronique débilitante (autre que la sclérodermie), ou manque de fiabilité ou abus de médicaments pouvant compromettre la participation du patient à l'étude
- Utilisation actuelle, ou utilisation dans les 30 jours précédant l'assignation aléatoire, de prednisone (ou équivalent) à des doses supérieures à 10 mg/jour
- Si en âge de procréer (participante <55 ans qui n'a pas été ménopausée depuis > 5 ans et qui n'a pas subi d'hystérectomie et/ou d'ovariectomie), incapacité à utiliser deux moyens de contraception fiables (qui peuvent inclure la stérilisation chirurgicale , méthodes de barrière, spermicides, dispositifs intra-utérins et/ou contraception hormonale).
- Utilisation de médicaments contre-indiqués ; plus d'informations sur ce critère peuvent être trouvées dans le protocole d'étude
- Fumer des cigares, des pipes ou des cigarettes dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude
- Utilisation de médicaments ayant des propriétés putatives de modification de la maladie au cours du dernier mois (par exemple, D-pénicillamine, azathioprine, méthotrexate, Potaba)
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Bras mycophénolate
Les participants recevront du mycophénolate mofétil par voie orale pendant 2 ans.
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24 mois de mycophénolate mofétil oral, jusqu'à une dose maximale de 1,5 gramme deux fois par jour selon la tolérance
Autres noms:
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Expérimental: Bras Cyclophosphamide
Les participants recevront du cyclophosphamide par voie orale pendant 1 an, suivi d'un placebo pendant 1 an.
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12 mois de cyclophosphamide par voie orale, jusqu'à une dose maximale de 2 mg/kg par jour selon la tolérance
Autres noms:
12 mois de placebo seront administrés aux participants du bras Cyclophosphamide au cours de la deuxième année afin de maintenir l'aveugle avec le bras Mycophénolate, qui reçoit le médicament pendant les 2 années entières.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Capacité vitale forcée (CVF), en pourcentage de la valeur prédite ajustée en fonction de l'âge, de la taille, du sexe et de l'origine ethnique
Délai: Mesuré au départ de l'étude et aux mois 3, 6, 12, 15, 18, 21 et 24
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Le critère de jugement principal est l'évolution dans le temps entre la ligne de base et 24 mois pour le pourcentage de CVF prédit.
Le pourcentage de CVF prédit représente le volume d'air ajusté (ajusté en pourcentage de la valeur normale attendue en fonction de l'âge, de la taille, du sexe et de l'origine ethnique du participant) qui peut être expiré de force des poumons après avoir pris la respiration la plus profonde possible.
Le pourcentage de CVF prédit est réduit chez les patients atteints de maladie pulmonaire interstitielle et est utilisé comme mesure de l'atteinte pulmonaire et de la gravité de la maladie.
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Mesuré au départ de l'étude et aux mois 3, 6, 12, 15, 18, 21 et 24
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Capacité pulmonaire totale (TLC), en pourcentage de la valeur prédite ajustée pour l'âge, la taille, le sexe et l'origine ethnique
Délai: Mesuré à l'entrée dans l'étude et aux mois 6, 12, 18 et 24
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Le TLC représente le volume total d'air dans les poumons après avoir pris la respiration la plus profonde possible et le pourcentage de TLC prédit représente le TLC exprimé en pourcentage de la valeur normale attendue en fonction de l'âge, de la taille, du sexe et de l'origine ethnique du participant.
Le pourcentage de TLC prédit est réduit chez les patients atteints de maladie pulmonaire interstitielle et est utilisé comme mesure de la gravité de la maladie.
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Mesuré à l'entrée dans l'étude et aux mois 6, 12, 18 et 24
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Capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) sur une seule respiration, en pourcentage de la valeur prédite ajustée en fonction de l'âge, de la taille, du sexe et de l'origine ethnique
Délai: Mesuré à l'entrée dans l'étude et aux mois 3, 6, 12, 15, 18, 21 et 24
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Le DLCO est un test de la fonction pulmonaire qui mesure la capacité du poumon à effectuer des échanges gazeux entre la respiration inhalée et les vaisseaux sanguins capillaires pulmonaires et le pourcentage de DLCO prédit représente le DLCO exprimé en pourcentage de la valeur normale attendue sur la base de la l'âge, la taille, le sexe et l'origine ethnique du participant.
Le pourcentage de DLCO prédit est réduit chez les patients atteints de maladie pulmonaire interstitielle et est utilisé comme mesure de la gravité de la maladie.
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Mesuré à l'entrée dans l'étude et aux mois 3, 6, 12, 15, 18, 21 et 24
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Score de fibrose, mesuré par tomodensitométrie thoracique à haute résolution (HRCT)
Délai: Mesuré au départ et au mois 24
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L'imagerie de l'ensemble du poumon (WL) est réalisée à l'aide d'une tomodensitométrie volumétrique à haute résolution (HRCT), qui est ensuite analysée à l'aide d'un algorithme informatique pour déterminer le pourcentage de pixels globaux présentant des caractéristiques caractéristiques de la fibrose pulmonaire quantitative (QLF).
Des pourcentages plus élevés pour QLF-WL représentent donc une plus grande implication par la fibrose pulmonaire.
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Mesuré au départ et au mois 24
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Score de l'indice de dyspnée transitionnelle
Délai: Mesuré aux mois 6, 12, 18 et 24
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L'évolution de l'essoufflement a été évaluée à l'aide de l'indice de dyspnée transitionnelle, qui compare les symptômes actuels à ceux au départ.
Le score total varie de - 9 à + 9.
Plus le score est bas, plus la gravité de la dyspnée se détériore.
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Mesuré aux mois 6, 12, 18 et 24
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Qualité de vie liée à la santé mesurée par les réponses des patients au questionnaire d'évaluation de la santé Disability Index (HAQ-DI)
Délai: Mesuré à l'entrée dans l'étude et aux mois 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 et 24
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Le HAQ-DI pose des questions liées à 8 domaines d'activité (s'habiller, se lever, manger, marcher, hygiène, atteindre, saisir et activités quotidiennes courantes) avec la capacité du patient à effectuer chaque activité notée de 0 à 3. Scores dans tous les domaines sont moyennés et un score plus élevé représente une plus grande incapacité.
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Mesuré à l'entrée dans l'étude et aux mois 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 et 24
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Atteinte cutanée, mesurée par les scores d'épaisseur de peau Rodnam modifiés (mRSS)
Délai: Mesuré au départ et aux mois 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 et 24
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L'épaisseur de la peau est quantifiée à l'aide de la méthode de mesure Rodnan modifiée (mRSS), avec une échelle allant de 0 (aucune atteinte cutanée) à un maximum de 51.
Le score cutané rapporté est déterminé par une évaluation clinique de l'épaisseur de la peau, effectuée par un lecteur formé, et représente la somme des évaluations individuelles effectuées dans chacune des 17 zones du corps.
Chaque zone reçoit un score compris entre 0 et 3 (0 = normal ; 1 = épaisseur légère ; 2 = modérée ; 3 = épaisseur sévère).
Un score plus élevé représente une atteinte cutanée plus sévère.
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Mesuré au départ et aux mois 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 et 24
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Toxicité, mesurée par les événements indésirables, les événements indésirables graves et le décès
Délai: Mesuré tout au long de l'étude de 2 ans
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Mesuré tout au long de l'étude de 2 ans
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Tolérabilité, telle qu'évaluée par le délai d'arrêt du médicament à l'étude ou le respect des critères définis par le protocole pour l'échec du traitement.
Délai: Évaluation continue de la randomisation à 24 mois
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Le nombre de participants qui sont restés dans l'étude aux moments indiqués est rapporté
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Évaluation continue de la randomisation à 24 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Donald P. Tashkin, MD, University of California, Los Angeles
- Chercheur principal: Robert M. Elashoff, PhD, UCLA School of Public Health
- Chercheur principal: Michael D. Roth, MD, University of California, Los Angeles
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Publications générales
- Elashoff RM, Li G, Li N. A joint model for longitudinal measurements and survival data in the presence of multiple failure types. Biometrics. 2008 Sep;64(3):762-771. doi: 10.1111/j.1541-0420.2007.00952.x. Epub 2007 Dec 20.
- Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, Goldin J, Roth MD, Furst DE, Arriola E, Silver R, Strange C, Bolster M, Seibold JR, Riley DJ, Hsu VM, Varga J, Schraufnagel DE, Theodore A, Simms R, Wise R, Wigley F, White B, Steen V, Read C, Mayes M, Parsley E, Mubarak K, Connolly MK, Golden J, Olman M, Fessler B, Rothfield N, Metersky M; Scleroderma Lung Study Research Group. Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease. N Engl J Med. 2006 Jun 22;354(25):2655-66. doi: 10.1056/NEJMoa055120.
- Khanna D, Clements PJ, Volkmann ER, Wilhalme H, Tseng CH, Furst DE, Roth MD, Distler O, Tashkin DP. Minimal Clinically Important Differences for the Modified Rodnan Skin Score: Results from the Scleroderma Lung Studies (SLS-I and SLS-II). Arthritis Res Ther. 2019 Jan 16;21(1):23. doi: 10.1186/s13075-019-1809-y.
- Kafaja S, Clements PJ, Wilhalme H, Tseng CH, Furst DE, Kim GH, Goldin J, Volkmann ER, Roth MD, Tashkin DP, Khanna D. Reliability and minimal clinically important differences of forced vital capacity: Results from the Scleroderma Lung Studies (SLS-I and SLS-II). Am J Respir Crit Care Med. 2018 Mar 1;197(5):644-652. doi: 10.1164/rccm.201709-1845OC. Epub 2017 Nov 3.
- Namas R, Tashkin DP, Furst DE, Wilhalme H, Tseng CH, Roth MD, Kafaja S, Volkmann E, Clements PJ, Khanna D; Participants in the Scleroderma Lung Study I and members of the Scleroderma Lung Study II Research Group. Efficacy of Mycophenolate Mofetil and Oral Cyclophosphamide on Skin Thickness: Post Hoc Analyses From Two Randomized Placebo-Controlled Trials. Arthritis Care Res (Hoboken). 2018 Mar;70(3):439-444. doi: 10.1002/acr.23282. Epub 2018 Feb 9.
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- Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, Roth MD, Furst DE, Silver RM, Goldin J, Arriola E, Strange C, Bolster MB, Seibold JR, Riley DJ, Hsu VM, Varga J, Schraufnagel D, Theodore A, Simms R, Wise R, Wigley F, White B, Steen V, Read C, Mayes M, Parsley E, Mubarak K, Connolly MK, Golden J, Olman M, Fessler B, Rothfield N, Metersky M, Khanna D, Li N, Li G; Scleroderma Lung Study Research Group. Effects of 1-year treatment with cyclophosphamide on outcomes at 2 years in scleroderma lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2007 Nov 15;176(10):1026-34. doi: 10.1164/rccm.200702-326OC. Epub 2007 Aug 23.
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- Goldin JG, Lynch DA, Strollo DC, Suh RD, Schraufnagel DE, Clements PJ, Elashoff RM, Furst DE, Vasunilashorn S, McNitt-Gray MF, Brown MS, Roth MD, Tashkin DP; Scleroderma Lung Study Research Group. High-resolution CT scan findings in patients with symptomatic scleroderma-related interstitial lung disease. Chest. 2008 Aug;134(2):358-367. doi: 10.1378/chest.07-2444. Epub 2008 Jul 18.
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Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
1 septembre 2009
Achèvement primaire (Réel)
1 janvier 2015
Achèvement de l'étude (Réel)
1 novembre 2015
Dates d'inscription aux études
Première soumission
16 avril 2009
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
16 avril 2009
Première publication (Estimation)
17 avril 2009
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
10 février 2017
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
6 février 2017
Dernière vérification
1 février 2017
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies de la peau
- Maladies des voies respiratoires
- Maladies du tissu conjonctif
- Maladies pulmonaires
- Sclérodermie systémique
- Sclérodermie diffuse
- Maladies pulmonaires interstitielles
- Sclérodermie localisée
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents antirhumatismaux
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Agents antinéoplasiques, alkylants
- Agents d'alkylation
- Agonistes myéloablatifs
- Agents antibactériens
- Antibiotiques, Antinéoplasiques
- Agents antituberculeux
- Antibiotiques, Antituberculeux
- Cyclophosphamide
- Acide mycophénolique
Autres numéros d'identification d'étude
- 632
- R01HL089901 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
- R01HL089758 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Non
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