Dasatinib Plus Radiothérapie/Témozolomide dans le glioblastome nouvellement diagnostiqué
Essai de phase I/II du dasatinib (Sprycel) avec radiothérapie et témozolomide concomitant et adjuvant chez des patients atteints d'un glioblastome nouvellement diagnostiqué
La phase I:
Objectifs principaux:
-Définir la dose maximale tolérée (DMT) de dasatinib (Sprycel) avec radiothérapie (RT) et 6 semaines de témozolomide concomitant (TMZ) administré à 75 mg/m^2/jour chez les patients atteints de glioblastome nouvellement diagnostiqué (GBM).
Objectifs secondaires :
- Caractériser le profil d'innocuité du dasatinib (Sprycel) en association avec la radiothérapie (RT) et le TMZ concomitant chez les patients atteints de GBM nouvellement diagnostiqué.
- Caractériser le profil d'innocuité du dasatinib (Sprycel) en association avec le TMZ adjuvant chez les patients atteints de glioblastome après RT.
L'ÉTUDE N'A PAS PROGRESSÉ À LA PARTIE DE PHASE II.
Phase II:
Objectifs principaux:
-Déterminer l'efficacité du dasatinib (Sprycel) avec la radiothérapie (RT) et 6 semaines de témozolomide concomitant (TMZ) administré à 75 mg/m^2/jour suivi de témozolomide adjuvant avec dasatinib concomitant chez les patients atteints de glioblastome nouvellement diagnostiqué (GBM ) tel que mesuré par la survie globale.
Objectifs secondaires :
- Déterminer l'efficacité de ce traitement mesurée par la réponse radiographique (RR), la survie sans progression (PFS) et le temps jusqu'à progression (TTP).
- Caractériser le profil d'innocuité du dasatinib (Sprycel) en association avec la RT et le TMZ concomitant chez les patients atteints de GBM nouvellement diagnostiqué.
- Caractériser le profil d'innocuité du dasatinib (Sprycel) en association avec le TMZ adjuvant chez les patients atteints de GBM après RT.
Objectifs exploratoires :
-Pour corréler le génotype tumoral, l'expression tumorale des protéines cibles du dasatinib (par ex. Src, EphA2, c-kit et PDGFR) et les niveaux de PTEN avec réponse au traitement par dasatinib et témozolomide.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
LA PHASE I
Les médicaments à l'étude :
Dasatinib est conçu pour modifier la fonction de certains gènes. En modifiant la fonction de ces gènes, il peut empêcher le cancer de se développer et de se propager. Il est également conçu pour bloquer ou réduire l'activité d'une ou plusieurs protéines tumorales responsables de la croissance incontrôlée des cellules tumorales, ce qui peut entraîner une réduction ou un arrêt de la croissance tumorale.
Le témozolomide est conçu pour tuer les cellules cancéreuses en endommageant l'ADN (le matériel génétique des cellules). L'ADN endommagé peut provoquer la mort des cellules tumorales.
Groupes d'étude :
Si vous êtes jugé éligible pour participer à cette étude, vous serez affecté à un niveau de dose de dasatinib en fonction de la date à laquelle vous avez rejoint cette étude. Jusqu'à 2 niveaux de dose de dasatinib seront testés. Trois (3) participants seront inscrits à chaque niveau de dose. Le premier groupe de participants recevra la dose la plus faible. Chaque nouveau groupe recevra une dose plus élevée que le groupe précédent, si aucun effet secondaire intolérable n'a été observé. Cela se poursuivra jusqu'à ce que la dose tolérable la plus élevée de dasatinib administrée en association avec le témozolomide soit trouvée.
Tous les groupes prendront la même dose de témozolomide pendant toute l'étude.
La quantité de médicaments à l'étude que vous recevez peut changer si vous ressentez des effets secondaires. Si, à tout moment, vous ressentez des effets secondaires intolérables, informez-en immédiatement le médecin de l'étude.
Administration des médicaments à l'étude :
Pendant le rayonnement :
Dans le cadre de la norme de soins, vous recevrez une radiothérapie du lundi au vendredi pour un total de 30 traitements de radiothérapie (environ 6 semaines).
Chaque jour pendant que vous recevez une radiothérapie, vous prendrez le témozolomide par voie orale une fois par jour pendant un maximum de 7 semaines.
Vous devez avaler le témozolomide en entier, l'un après l'autre, sans les mâcher. Si vous vomissez pendant que vous prenez du témozolomide, vous ne pouvez pas prendre plus de gélules avant la prochaine dose prévue. Ils doivent être pris à jeun (au moins 1 heure avant et 2 heures après avoir mangé) avec 1 tasse (environ 8 oz) d'eau.
Chaque jour pendant que vous recevez une radiothérapie, vous prendrez du dasatinib par voie orale 1 fois par jour pendant un maximum de 7 semaines. Vous devez prendre le dasatinib sans nourriture (1 heure avant ou 2 heures après avoir mangé), avec au moins 1 tasse (8 oz) d'eau.
Après rayonnement :
Après la fin de la radiothérapie, chaque jour, vous continuerez à prendre du dasatinib par voie orale 1 fois par jour.
Vous ne prendrez pas de témozolomide pendant environ 4 semaines après la fin de la radiothérapie. Après 4 semaines, vous commencerez à prendre du témozolomide 1 fois par jour, par voie orale, les jours 1 à 5 de chaque cycle d'étude de 28 jours.
Visites d'étude :
Quatre (4) semaines après la fin de la radiothérapie, puis toutes les 4 semaines par la suite, les tests et procédures suivants seront effectués :
- Vous subirez un examen physique, y compris la mesure de vos signes vitaux.
- Vous passerez un examen neurologique.
- Vous aurez une évaluation de l'état de la performance.
- On vous posera des questions sur les médicaments que vous prenez et si vous avez ressenti des effets secondaires.
- Du sang (environ 1 cuillère à café) sera prélevé pour vérifier la capacité de votre sang à coaguler normalement.
Chaque semaine pendant les 6 premières semaines, puis toutes les 4 semaines par la suite, on vous demandera si vous avez ressenti des effets secondaires.
Si vous prenez un médicament anti-épileptique, toutes les 2 semaines pendant les 6 premières semaines, puis toutes les 4 semaines par la suite, du sang (environ 1 cuillère à café) sera prélevé pour vérifier les niveaux de médicament anti-épileptique dans votre sang.
À la semaine 6, puis avant chaque cycle après la radiothérapie pour les 6 premiers cycles, vous aurez un ECG.
Chaque semaine pendant les 6 premières semaines, puis les jours 1 et 22 de chaque cycle après la radiothérapie, du sang (environ 3 cuillères à café) sera prélevé pour des tests de routine.
Quatre (4) semaines après la fin de la radiothérapie, puis toutes les 8 semaines par la suite, vous passerez une IRM pour vérifier l'état de la maladie.
Durée de l'étude :
Vous pouvez continuer à prendre le témozolomide jusqu'à 12 cycles. Vous pouvez continuer à prendre dasatinib aussi longtemps que vous en bénéficiez. Vous serez retiré tôt de l'étude si la maladie s'aggrave ou si vous ressentez des effets secondaires intolérables.
Visite de fin d'étude :
A l'issue de vos études, vous bénéficierez d'une visite de fin d'études. Lors de cette visite, les tests et procédures suivants seront effectués :
- Vos antécédents médicaux complets seront enregistrés.
- Vous passerez un examen physique.
- Vous aurez une évaluation de l'état de la performance.
- On vous posera des questions sur les médicaments que vous prenez et si vous avez ressenti des effets secondaires.
- Vous passerez un examen neurologique.
- Du sang (environ 3 1/2 cuillères à café) sera prélevé pour des tests de routine et pour vérifier la capacité de votre sang à coaguler normalement.
- Si vous prenez un médicament anti-épileptique, du sang (environ 1 cuillère à café) sera prélevé pour vérifier le niveau de médicament anti-épileptique dans votre sang.
Visite de suivi à long terme :
Après la visite de fin d'étude, l'équipe/le personnel de l'étude vous contactera par téléphone tous les 3 mois pour vérifier comment vous allez. Chaque appel téléphonique prendra environ 5 minutes.
Il s'agit d'une étude expérimentale. Le témozolomide est approuvé par la FDA et disponible dans le commerce pour le traitement des tumeurs cérébrales. Dasatinib est approuvé par la FDA et disponible dans le commerce pour le traitement de certains types de leucémie, mais il est expérimental pour une utilisation dans les tumeurs cérébrales. De plus, la combinaison de témozolomide et de dasatinib est expérimentale pour une utilisation dans les tumeurs cérébrales. À l'heure actuelle, la combinaison n'est utilisée qu'en recherche.
Jusqu'à 72 participants prendront part à cette étude. Jusqu'à 72 seront inscrits à M. D. Anderson.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Texas
-
Houston, Texas, États-Unis, 77030
- UT MD Anderson Cancer Center
-
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Les patients atteints d'un GBM supratentoriel intracrânien nouvellement diagnostiqué histologiquement prouvé ou d'un gliosarcome (GS) seront éligibles pour ce protocole. Les patients ne seront pas éligibles si l'histologie d'origine était un gliome de grade II ou III et qu'un diagnostic histologique ultérieur de GBM est posé.
- Tous les patients doivent signer un consentement éclairé indiquant qu'ils sont conscients de la nature expérimentale de cette étude.
- Le diagnostic aura été établi par biopsie ou résection 14 à 28 jours avant l'inscription. Afin de permettre la cicatrisation, les patients ne doivent pas recevoir le jour 1 du traitement avant au moins 14 jours après la chirurgie.
- Les patients ne doivent pas avoir eu de RT crânienne antérieure
- Les patients doivent avoir un plan pour commencer la RT cérébrale partielle le même jour que la première dose de dasatinib et la première dose de TMZ. La radiothérapie peut être effectuée au MD Anderson ou dans des installations extérieures. La radiothérapie doit être administrée par faisceau externe à un champ cérébral partiel en fractions quotidiennes de 180 à 200 cGy, à une dose totale prévue à la tumeur d'environ 6000 cGy. La radiochirurgie stéréotaxique et la curiethérapie ne seront pas autorisées.
- Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement médicamenteux cytotoxique, de traitement médicamenteux non cytotoxique ou de traitement médicamenteux expérimental pour les tumeurs cérébrales.
- Les patients doivent avoir >/= 18 ans.
- Une scintigraphie cérébrale avec contraste doit être réalisée dans les 14 jours précédant l'enregistrement et sur une dose de corticostéroïde stable ou en diminution depuis au moins 5 jours. Si la dose de corticoïdes est augmentée entre la date d'imagerie et l'enregistrement, une nouvelle IRM/TDM de référence est nécessaire. Le même type de scanner, c'est-à-dire IRM ou CT, doit être utilisé pendant toute la durée du protocole de traitement pour la mesure de la tumeur. L'utilisation de l'IRM plutôt que de la TDM est préférable.
- Les patients doivent avoir un indice de performance Karnofsky >/= 60.
- Les patients doivent avoir une fonction médullaire adéquate (GB >/= 3 000/µl, ANC >/= 1 500/mm^3, numération plaquettaire >/= 100 000/mm^3 et hémoglobine >/= 10 g/dl), fonction hépatique (SGOT, SPGT et bilirubine /= limite inférieure de la normale (LLN) et fonction rénale adéquate (créatinine /= 60 cc/min/1,73 m^2) avant de commencer le traitement. Ces tests doivent être effectués dans les 14 jours précédant l'inscription. Le niveau d'éligibilité pour l'hémoglobine peut être atteint par transfusion.
- Les patients doivent être disposés à renoncer à d'autres traitements médicamenteux cytotoxiques et non cytotoxiques contre la tumeur pendant leur inscription à l'étude.
- Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse bêta-HCG négatif documenté dans les 14 jours précédant l'enregistrement. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
Critère d'exclusion:
- Les patients ne doivent pas avoir reçu de plaquettes Gliadel antérieures.
- Les patients ne doivent avoir reçu aucun agent expérimental dans les 30 jours précédant le début du traitement de l'étude.
- Les patients ne doivent pas avoir de maladies médicales importantes qui, de l'avis de l'investigateur, ne peuvent pas être contrôlées de manière adéquate avec un traitement approprié ou compromettraient la capacité du patient à tolérer ce traitement.
- Les patients ayant des antécédents de tout autre cancer (à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome ou du carcinome in situ du col de l'utérus), à moins qu'ils ne soient en rémission complète et hors de tout traitement pour cette maladie pendant au moins 3 ans ne sont pas éligibles.
- Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
- Patients ayant subi les procédures invasives suivantes : a) Procédure chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante < 14 jours avant le jour 1 du traitement b) Anticipation de la nécessité de procédures chirurgicales majeures au cours de l'étude à la thérapie du jour 1.
- Les patientes ne doivent pas être enceintes/allaitantes et doivent accepter de pratiquer une contraception adéquate. L'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par dasatinib.
- Patients atteints d'une maladie cardiovasculaire cliniquement significative : a) Antécédents d'AVC ischémique ou hémorragique au cours des 6 derniers mois b) Hypertension non contrôlée, définie comme une pression artérielle > 140/90 mm Hg ou une pression artérielle systolique > 180 mm Hg si la pression artérielle diastolique
- ( 8. suite) e) Maladie vasculaire périphérique cliniquement significative au cours des 6 derniers mois f) Embolie pulmonaire, TVP ou autre événement thromboembolique au cours des 6 derniers mois. g) Syndrome du QT long congénital diagnostiqué h) Antécédents d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives (telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes) i) Intervalle QTc allongé sur l'électrocardiogramme pré-entrée (> 450 msec) j) Sujets souffrant d'hypokaliémie ou hypomagnésémie si elle ne peut pas être corrigée avant l'administration de dasatinib
- Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie ou INR > 1,5. Antécédents de troubles hémorragiques importants non liés au cancer, y compris : a) Troubles hémorragiques congénitaux diagnostiqués (p. ex., maladie de von Willebrand) b) Troubles hémorragiques acquis diagnostiqués dans l'année (p.
- Les patients dont le VIH est connu ne sont pas éligibles pour cette étude.
- Les patients ne doivent avoir aucune maladie qui masquera la toxicité ou altérera dangereusement le métabolisme des médicaments.
- Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur par dasatinib pour quelque indication que ce soit.
- Inclusion des femmes et des minorités : Les hommes et les femmes et les membres de toutes les races et groupes ethniques sont éligibles pour cet essai.
- Les patients prenant les médicaments suivants seront exclus : a) Anticonvulsivants : les patients prenant des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (EIAED) seront exclus. Si les patients étaient auparavant sous EIAED qui ont été interrompus, les patients doivent avoir été sans EIAED pendant >/= 2 semaines avant le début du dasatinib. Il convient également de noter si les patients recevaient ou non des EIAED antérieurement et la dernière date d'administration des EIAED.
- ( 15. suite) b) Antiacides : L'utilisation d'anti-H2 et d'inhibiteurs de la pompe à protons est interdite car les antiacides systémiques (inhibiteurs de H2, inhibiteurs de la pompe à protons) diminuent l'absorption du dasatinib. Les patients qui ont besoin d'antiacides doivent utiliser des agents actifs localement à courte durée d'action (par exemple, Maalox, Mylanta, etc.). Cependant, ces agents ne doivent pas être pris dans les 2 heures avant ou 2 heures après la dose de dasatinib. Ceci est particulièrement important chez les patients atteints de glioblastome qui sont fréquemment sous dexaméthasone et anti-H2 prophylactiques ou inhibiteurs de la pompe à protons.
- (15. suite) c) Anticoagulants/antiplaquettaires : patients sous dose thérapeutique (de traitement) d'anticoagulants (par ex. warfarine, héparine de bas poids moléculaire) ne sont pas éligibles. Les patients ne sont pas autorisés à prendre de l'aspirine, du clopidogrel, de la ticlopidine, de l'Aggrenox. Les patients sous anticoagulation prophylactique peuvent être recrutés et traités dans le cadre de l'étude tant que leur numération plaquettaire est étroitement surveillée et maintenue à > 75 000 pendant qu'ils reçoivent du Dasatinib.
- (15. suite) d) Ibuprofène et autres AINS : L'ibuprofène et d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) peuvent inhiber la fonction plaquettaire. Les patients ne peuvent pas prendre d'ibuprofène ou d'autres AINS à l'entrée dans l'étude et doivent avoir arrêté ces agents >/= 7 jours avant de commencer le dasatinib pour permettre une période de sevrage appropriée.
- (15. suite) e) Inducteurs et inhibiteurs du CYP3A4 : Les patients devant prendre l'un de ces médicaments seront exclus (à l'exception de la dexaméthasone, mais tous les efforts doivent être faits pour réduire la dose de dexaméthasone). Les patients peuvent arrêter le médicament au moins 7 jours avant de commencer le dasatinib.
- (15. suite) f) Médicaments de catégorie I généralement reconnus comme présentant un risque de provoquer des torsades de pointes, notamment : (les patients doivent arrêter le médicament au moins 7 jours avant de commencer le dasatinib) (1). quinidine, procaïnamide, disopyramide (2). amiodarone, sotalol, ibutilide, dofétilide (3). érythromycine, clarithromycine (4). chlorpromazine, halopéridol, mésoridazine, thioridazine, pimozide (5). cisapride, bépridil, dropéridol, méthadone, arsenic, chloroquine, dompéridone, halofantrine, lévométhadyl, pentamidine, sparfloxacine, lidoflazine.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
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Expérimental: Dasatinib Plus RT + TMZ
Dasatinib (Sprycel) avec radiothérapie (RT) et 6 semaines de témozolomide (TMZ) concomitant
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Dose initiale de 150 mg/jour administrée par voie orale tous les jours les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours, en commençant le premier jour de la RT.
Autres noms:
Dans le cadre de la norme de soins, recevez une radiothérapie de 60 Gy du lundi au vendredi pour un total de 30 traitements de radiothérapie (environ 6 semaines).
Autres noms:
75 mg/m^2 capsules par jour par voie orale pendant un maximum de 7 semaines en commençant le premier jour de la RT jusqu'à la fin de la RT, suivi de 4 semaines d'arrêt, puis 150 mg/m^2 par jour les jours 1 à 5 de chaque cycle d'étude de 28 jours et 200 mg/m^2 par jour des cycles suivants.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Dose maximale tolérée (MTD)
Délai: Au départ puis après chaque cycle d'étude de 28 jours
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La DMT du dasatinib sera la dose à laquelle moins d'un tiers des participants subiront une toxicité limitant la dose (DLT).
Les escalades sont prévues par groupes de trois patients, avec trois patients supplémentaires à ajouter à la première indication de DLT.
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Au départ puis après chaque cycle d'étude de 28 jours
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Survie globale (SG)
Délai: Au départ jusqu'au décès du participant ou à la fin de la période de suivi, environ 12 à 18 mois (après 12 cycles de traitement)
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La survie globale (SG) est définie comme le temps écoulé entre le diagnostic chirurgical et la date du décès quelle qu'en soit la cause.
Pour les participants encore en vie au moment de l'analyse, le temps de survie sera censuré à la date du dernier contact.
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Au départ jusqu'au décès du participant ou à la fin de la période de suivi, environ 12 à 18 mois (après 12 cycles de traitement)
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: John De Groot, MD, UT MD Anderson Cancer Center
Publications et liens utiles
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système nerveux
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Tumeurs, glandulaires et épithéliales
- Astrocytome
- Gliome
- Tumeurs, neuroépithéliales
- Tumeurs neuroectodermiques
- Tumeurs, cellules germinales et embryonnaires
- Tumeurs, tissu nerveux
- Glioblastome
- Maladies du cerveau
- Maladies du système nerveux central
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents antinéoplasiques
- Agents antinéoplasiques, alkylants
- Agents d'alkylation
- Inhibiteurs de protéine kinase
- Témozolomide
- Dasatinib
Autres numéros d'identification d'étude
- 2008-0318
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