Dasatinib più radioterapia/temozolomide nel glioblastoma di nuova diagnosi

Criterio di inclusione:

1. I pazienti con GBM sopratentoriale intracranico istologicamente provato di nuova diagnosi o gliosarcoma (GS) saranno idonei per questo protocollo. I pazienti non saranno idonei se l'istologia originale era un glioma di grado II o III e viene fatta una successiva diagnosi istologica di GBM.
2. Tutti i pazienti devono firmare un consenso informato indicando che sono a conoscenza della natura sperimentale di questo studio.
3. La diagnosi sarà stabilita mediante biopsia o resezione 14-28 giorni prima della registrazione. Per consentire la guarigione, i pazienti non devono ricevere il primo giorno di trattamento fino ad almeno 14 giorni dopo l'intervento chirurgico.
4. I pazienti non devono aver avuto una precedente RT cranica
5. I pazienti devono avere un piano per iniziare la RT cerebrale parziale lo stesso giorno della prima dose di dasatinib e della prima dose di TMZ. La radioterapia può essere eseguita presso MD Anderson o strutture esterne. La radioterapia deve essere somministrata mediante raggi esterni a un campo cerebrale parziale in frazioni giornaliere da 180 a 200 cGy, per una dose totale pianificata al tumore di circa 6000 cGy. La radiochirurgia stereotassica e la brachiterapia non saranno consentite.
6. I pazienti non devono aver ricevuto in precedenza una terapia farmacologica citotossica, una terapia farmacologica non citotossica o una terapia farmacologica sperimentale per i tumori cerebrali.
7. I pazienti devono avere >/= 18 anni.
8. Una scansione cerebrale con mezzo di contrasto deve essere eseguita entro 14 giorni prima della registrazione e con una dose di corticosteroidi stabile o in diminuzione da almeno 5 giorni. Se la dose di corticosteroidi viene aumentata tra la data dell'imaging e la registrazione, è necessaria una nuova RM/TC basale. Lo stesso tipo di scansione, ad esempio risonanza magnetica o TC, deve essere utilizzato per tutto il periodo di trattamento del protocollo per la misurazione del tumore. È preferibile l'uso della RM piuttosto che della TC.
9. I pazienti devono avere un performance status secondo Karnofsky >/= 60.
10. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo (globuli bianchi >/= 3.000/µl, ANC >/= 1.500/mm^3, conta piastrinica >/= 100.000/mm^3 ed emoglobina >/= 10 gm/dl), adeguata funzionalità epatica (SGOT, SPGT e bilirubina /= limite inferiore della norma (LLN) e funzionalità renale adeguata (creatinina /= 60 cc/min/1,73 m^2) prima di iniziare la terapia. Questi test devono essere eseguiti entro 14 giorni prima della registrazione. Il livello di idoneità per l'emoglobina può essere raggiunto mediante trasfusione.
11. I pazienti devono essere disposti a rinunciare ad altre terapie farmacologiche citotossiche e non citotossiche contro il tumore durante l'arruolamento nello studio.
12. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza beta-HCG negativo documentato entro 14 giorni prima della registrazione. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.

Criteri di esclusione:

1. I pazienti non devono aver ricevuto in precedenza wafer Gliadel.
2. I pazienti non devono aver ricevuto alcun agente sperimentale nei 30 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.
3. I pazienti non devono avere alcuna malattia medica significativa che, a giudizio dello sperimentatore, non possa essere adeguatamente controllata con una terapia appropriata o comprometterebbe la capacità del paziente di tollerare questa terapia.
4. I pazienti con una storia di qualsiasi altro tumore (eccetto il cancro della pelle non melanoma o il carcinoma in situ della cervice), a meno che non siano in completa remissione e senza alcuna terapia per quella malattia per un minimo di 3 anni, non sono idonei.
5. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
6. Pazienti con le seguenti procedure invasive: a) Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa < 14 giorni prima della terapia del Giorno 1 b) Previsione della necessità di procedure chirurgiche maggiori durante il corso dello studio c) Biopsia del nucleo entro 7 giorni prima alla terapia del giorno 1.
7. Le pazienti non devono essere in stato di gravidanza/allattamento e devono accettare di praticare un'adeguata contraccezione. L'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con dasatinib.
8. Pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa: a) Storia di ictus ischemico o emorragico negli ultimi 6 mesi b) Ipertensione non controllata, definita come pressione arteriosa >140/90 mm Hg o pressione arteriosa sistolica >180 mm Hg se pressione arteriosa diastolica
9. ( 8. continua) e) Malattia vascolare periferica clinicamente significativa negli ultimi 6 mesi f) Embolia polmonare, TVP o altro evento tromboembolico negli ultimi 6 mesi. g) Sindrome del QT lungo congenita diagnosticata h) Qualsiasi storia di aritmie ventricolari clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsioni di punta) i) Intervallo QTc prolungato all'elettrocardiogramma pre-ingresso (> 450 msec) j) Soggetti con ipokaliemia o ipomagnesiemia se non può essere corretta prima della somministrazione di dasatinib
10. Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia o INR >1,5. Anamnesi di disturbo emorragico significativo non correlato al cancro, tra cui: a) disturbi emorragici congeniti diagnosticati (ad es. malattia di von Willebrand) b) disturbo emorragico acquisito diagnosticato entro un anno (ad es. anticorpi anti-fattore VIII acquisiti) c) in corso o recente (
11. I pazienti con HIV noto non sono idonei per questo studio.
12. I pazienti non devono avere alcuna malattia che possa oscurare la tossicità o alterare pericolosamente il metabolismo del farmaco.
13. I pazienti non devono aver ricevuto una precedente terapia con dasatinib per nessuna indicazione.
14. Inclusione di donne e minoranze: sia uomini che donne e membri di tutte le razze e gruppi etnici possono partecipare a questa sperimentazione.
15. Saranno esclusi i pazienti che assumono i seguenti farmaci: a) Anticonvulsivanti: saranno esclusi i pazienti che assumono anticonvulsivanti a induzione enzimatica (EIAED). Se i pazienti erano in precedenza trattati con EIAED che sono stati interrotti, i pazienti devono essere stati senza EIAED per >/= 2 settimane prima dell'inizio del trattamento con dasatinib. Occorre inoltre annotare se i pazienti ricevessero o meno in precedenza EIAED e l'ultima data di somministrazione degli EIAED.
16. ( 15. continua) b) Antiacidi: l'uso di bloccanti H2 e inibitori della pompa protonica è proibito poiché gli antiacidi sistemici (inibitori H2, inibitori della pompa protonica) riducono l'assorbimento di dasatinib. I pazienti che necessitano di antiacidi devono utilizzare agenti attivi localmente a breve durata d'azione (ad es. Maalox, Mylanta ecc.). Tuttavia, questi agenti non devono essere assunti nelle 2 ore precedenti o nelle 2 ore successive alla dose di dasatinib. Ciò è particolarmente importante nei pazienti con glioblastoma che sono frequentemente in trattamento con desametasone e profilattici anti-H2 o inibitori della pompa protonica.
17. (15. continua) c) Anticoagulanti/Antiaggreganti piastrinici: Pazienti che assumono dosi terapeutiche (di trattamento) di anticoagulanti (ad es. warfarin, eparina a basso peso molecolare) non sono ammissibili. I pazienti non possono assumere aspirina, clopidogrel, ticlopidina, Aggrenox. I pazienti in terapia anticoagulante profilattica possono essere arruolati e trattati nello studio purché la loro conta piastrinica sia monitorata attentamente e mantenuta a > 75.000 durante la somministrazione di Dasatinib.
18. (15. continua) d) Ibuprofene e altri FANS: l'ibuprofene e altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) possono inibire la funzione piastrinica. I pazienti non possono assumere ibuprofene o altri FANS all'ingresso nello studio e devono aver interrotto questi agenti >/=7 giorni prima di iniziare dasatinib per consentire un adeguato periodo di wash-out.
19. (15. continua) e) Induttori e inibitori del CYP3A4: saranno esclusi i pazienti che devono assumere uno qualsiasi di questi farmaci (ad eccezione del desametasone, ma devono essere compiuti tutti gli sforzi per ridurre la dose di desametasone). I pazienti possono interrompere il farmaco almeno 7 giorni prima di iniziare dasatinib.
20. (15. continua) f) Farmaci di categoria I che sono generalmente accettati per avere un rischio di causare torsioni di punta, tra cui: (I pazienti devono interrompere il farmaco almeno 7 giorni prima di iniziare dasatinib) (1). chinidina, procainamide, disopiramide (2). amiodarone, sotalolo, ibutilide, dofetilide (3). eritromicina, claritromicina (4). clorpromazina, aloperidolo, mesoridazina, tioridazina, pimozide (5). cisapride, bepridil, droperidolo, metadone, arsenico, clorochina, domperidone, alofantrina, levomethadil, pentamidina, sparfloxacina, lidoflazina.