Dasatinib plus Strahlentherapie/Temozolomid bei neu diagnostiziertem Glioblastom

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit neu diagnostiziertem, histologisch nachgewiesenem intrakraniellem supratentoriellem GBM oder Gliosarkom (GS) kommen für dieses Protokoll infrage. Patienten kommen nicht in Frage, wenn die ursprüngliche Histologie ein Gliom Grad II oder III war und eine nachfolgende histologische Diagnose eines GBM gestellt wird.
2. Alle Patienten müssen eine Einverständniserklärung unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass sie sich des Forschungscharakters dieser Studie bewusst sind.
3. Die Diagnose wurde durch Biopsie oder Resektion 14-28 Tage vor der Registrierung gestellt. Um eine Heilung zu ermöglichen, sollten die Patienten Tag 1 der Behandlung frühestens 14 Tage nach der Operation erhalten.
4. Die Patienten dürfen zuvor keine kraniale RT erhalten haben
5. Die Patienten müssen einen Plan haben, am selben Tag wie die erste Dasatinib-Dosis und die erste TMZ-Dosis mit einer partiellen Gehirn-RT zu beginnen. Die Strahlentherapie kann entweder bei MD Anderson oder in externen Einrichtungen durchgeführt werden. Die Strahlentherapie muss durch externe Bestrahlung eines Teilhirnfeldes in Tagesfraktionen von 180 bis 200 cGy bis zu einer geplanten Gesamtdosis für den Tumor von etwa 6000 cGy erfolgen. Stereotaktische Radiochirurgie und Brachytherapie sind nicht erlaubt.
6. Die Patienten dürfen keine vorherige zytotoxische medikamentöse Therapie, nicht zytotoxische medikamentöse Therapie oder experimentelle medikamentöse Therapie gegen Hirntumoren erhalten haben.
7. Die Patienten müssen >/= 18 Jahre alt sein.
8. Ein kontrastverstärkter Gehirnscan sollte innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung und mit einer seit mindestens 5 Tagen stabilen oder abnehmenden Kortikosteroiddosis durchgeführt werden. Wenn die Kortikosteroid-Dosis zwischen dem Datum der Bildgebung und der Registrierung erhöht wird, ist ein neuer Ausgangs-MRT/CT erforderlich. Derselbe Scantyp, d. h. MRT oder CT, muss während der gesamten Dauer der Protokollbehandlung zur Tumormessung verwendet werden. Die Verwendung von MRI anstelle von CT wird bevorzugt.
9. Die Patienten müssen einen Karnofsky-Leistungsstatus von >/= 60 haben.
10. Die Patienten müssen eine angemessene Knochenmarkfunktion haben (WBC >/= 3.000/µl, ANC >/= 1.500/mm^3, Thrombozytenzahl von >/= 100.000/mm^3 und Hämoglobin >/= 10 gm/dl). Leberfunktion (SGOT, SPGT und Bilirubin /= Lower Limit of Normal (LLN) und ausreichende Nierenfunktion (Kreatinin /= 60 cc/min/1,73 m^2) vor Beginn der Therapie. Diese Tests müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung durchgeführt werden. Das Eignungsniveau für Hämoglobin kann durch Transfusion erreicht werden.
11. Die Patienten müssen bereit sein, während der Teilnahme an der Studie auf andere zytotoxische und nicht-zytotoxische medikamentöse Therapien gegen den Tumor zu verzichten.
12. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung ein negativer Beta-HCG-Schwangerschaftstest dokumentiert werden. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

Ausschlusskriterien:

1. Die Patienten dürfen zuvor keine Gliadel-Wafer erhalten haben.
2. Die Patienten dürfen innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keine Prüfsubstanzen erhalten haben.
3. Die Patienten dürfen keine signifikanten medizinischen Erkrankungen haben, die nach Ansicht des Prüfarztes mit einer geeigneten Therapie nicht ausreichend kontrolliert werden können oder die Fähigkeit des Patienten, diese Therapie zu tolerieren, beeinträchtigen würden.
4. Patienten mit einer Vorgeschichte anderer Krebsarten (mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses), es sei denn, sie befinden sich in vollständiger Remission und sind für mindestens 3 Jahre ohne jegliche Therapie für diese Krankheit, sind nicht teilnahmeberechtigt.
5. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
6. Patienten mit den folgenden invasiven Eingriffen: a) Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung < 14 Tage vor Tag 1 Therapie b) Voraussichtliche Notwendigkeit größerer chirurgischer Eingriffe im Verlauf der Studie c) Stanzbiopsie innerhalb von 7 Tagen vor bis Tag 1 Therapie.
7. Die Patientinnen dürfen nicht schwanger sein/stillen und müssen einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen. Das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Dasatinib behandelt wird.
8. Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung: a) ischämischer oder hämorrhagischer Schlaganfall in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 6 Monate b) unkontrollierte Hypertonie, definiert als Blutdruck > 140/90 mm Hg oder systolischer Blutdruck > 180 mm Hg bei diastolischem Blutdruck
9. ( 8. Fortsetzung) e) Klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung innerhalb der letzten 6 Monate f) Lungenembolie, TVT oder andere thromboembolische Ereignisse innerhalb der letzten 6 Monate. g) Diagnostiziertes kongenitales Long-QT-Syndrom h) Jegliche Vorgeschichte von klinisch signifikanten ventrikulären Arrhythmien (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de Pointes) i) Verlängertes QTc-Intervall im Pre-Entry-Elektrokardiogramm (> 450 ms) j) Patienten mit Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, wenn sie vor der Verabreichung von Dasatinib nicht korrigiert werden kann
10. Anzeichen einer Blutungsdiathese oder Koagulopathie oder INR >1,5. Vorgeschichte einer signifikanten Blutungsstörung ohne Bezug zu Krebs, einschließlich: a) Diagnostizierte angeborene Blutungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit) b) Innerhalb eines Jahres diagnostizierte erworbene Blutungsstörung (z. B. erworbene Anti-Faktor-VIII-Antikörper) c) Andauernd oder kürzlich (
11. Patienten mit bekannter HIV-Infektion sind für diese Studie nicht geeignet.
12. Die Patienten dürfen keine Krankheit haben, die die Toxizität verdeckt oder den Arzneimittelstoffwechsel gefährlich verändert.
13. Die Patienten dürfen für keine Indikation eine vorherige Therapie mit Dasatinib erhalten haben.
14. Einbeziehung von Frauen und Minderheiten: Sowohl Männer als auch Frauen und Angehörige aller Rassen und ethnischen Gruppen sind für diese Studie berechtigt.
15. Patienten unter den folgenden Medikamenten werden ausgeschlossen: a) Antikonvulsiva: Patienten unter enzyminduzierender Antikonvulsiva (EIAED) werden ausgeschlossen. Wenn die Patienten zuvor mit EIAEDs behandelt wurden, die abgesetzt wurden, müssen die Patienten >/= 2 Wochen vor Beginn der Dasatinib-Behandlung keine EIAEDs mehr erhalten haben. Es sollte auch festgehalten werden, ob die Patienten zuvor EIAEDs erhalten haben oder nicht, und das letzte Datum der Verabreichung von EIAEDs.
16. ( 15. Fortsetzung) b) Antazida: Die Anwendung von H2-Blockern und Protonenpumpenhemmern ist verboten, da systemische Antazida (H2-Hemmer, Protonenpumpenhemmer) die Resorption von Dasatinib verringern. Patienten, die Antazida benötigen, sollten kurz wirkende, lokal aktive Wirkstoffe (z. B. Maalox, Mylanta usw.) verwenden. Diese Mittel sollten jedoch nicht innerhalb von 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach der Dasatinib-Dosis eingenommen werden. Dies ist besonders wichtig bei Patienten mit Glioblastom, die häufig mit Dexamethason und prophylaktischen H2-Blockern oder Protonenpumpenhemmern behandelt werden.
17. (15. Fortsetzung) c) Antikoagulanzien/Thrombozytenaggregationshemmer: Patienten unter therapeutischer (Behandlungs-)Dosis von Antikoagulanzien (z. Warfarin, niedermolekulares Heparin) sind nicht förderfähig. Patienten dürfen kein Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin, Aggrenox einnehmen. Patienten, die eine prophylaktische Antikoagulation erhalten, können in die Studie aufgenommen und behandelt werden, solange ihre Thrombozytenzahl engmaschig überwacht und auf > 75.000 gehalten wird, während sie Dasatinib erhalten.
18. (15. Fortsetzung) d) Ibuprofen und andere NSAIDs: Ibuprofen und andere nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDS) können die Blutplättchenfunktion hemmen. Die Patienten dürfen zu Studienbeginn kein Ibuprofen oder andere NSAIDs einnehmen und müssen diese Wirkstoffe >/= 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit Dasatinib abgesetzt haben, um eine angemessene Auswaschphase zu ermöglichen.
19. (15. Fortsetzung) e) Induktoren und Inhibitoren von CYP3A4: Patienten, die eines dieser Medikamente einnehmen müssen, werden ausgeschlossen (mit Ausnahme von Dexamethason, aber es sollten alle Anstrengungen unternommen werden, um die Dosis von Dexamethason zu reduzieren). Patienten können das Medikament mindestens 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit Dasatinib absetzen.
20. (15. Fortsetzung) f) Medikamente der Kategorie I, bei denen allgemein ein Risiko besteht, Torsades de Pointes zu verursachen, einschließlich: (Patienten müssen das Medikament mindestens 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit Dasatinib absetzen) (1). Chinidin, Procainamid, Disopyramid (2). Amiodaron, Sotalol, Ibutilid, Dofetilid (3). Erythromycin, Clarithromycin (4). Chlorpromazin, Haloperidol, Mesoridazin, Thioridazin, Pimozid (5). Cisaprid, Bepridil, Droperidol, Methadon, Arsen, Chloroquin, Domperidon, Halofantrin, Levomethadyl, Pentamidin, Sparfloxacin, Lidoflazin.