Radiační terapie Dasatinib Plus/temozolomid u nově diagnostikovaného glioblastomu

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s nově diagnostikovaným histologicky prokázaným intrakraniálním supratentoriálním GBM nebo gliosarkomem (GS) budou způsobilí pro tento protokol. Pacienti nebudou vhodní, pokud původní histologie byl gliom stupně II nebo III a byla provedena následná histologická diagnóza GBM.
2. Všichni pacienti musí podepsat informovaný souhlas, kterým uvádějí, že jsou si vědomi výzkumné povahy této studie.
3. Diagnóza bude stanovena biopsií nebo resekcí 14-28 dní před registrací. Aby se umožnilo hojení, pacienti by neměli dostávat den 1 léčby dříve než 14 dní po operaci.
4. Pacienti nesměli mít předchozí kraniální RT
5. Pacienti musí mít plán zahájit částečnou RT mozku ve stejný den jako první dávka dasatinibu a první dávka TMZ. Radioterapie může být prováděna buď na MD Anderson nebo mimo zařízení. Radioterapie musí být podávána zevním paprskem do dílčího pole mozku v denních frakcích 180 až 200 cGy, do plánované celkové dávky do nádoru přibližně 6000 cGy. Stereotaktická radiochirurgie a brachyterapie nebudou povoleny.
6. Pacienti nesmějí být předtím léčeni cytotoxickými léky, necytotoxickými léky nebo experimentální léčbou mozkových nádorů.
7. Pacientům musí být >/= 18 let.
8. Kontrastní sken mozku by měl být proveden do 14 dnů před registrací a na dávce kortikosteroidu, která je stabilní nebo klesající po dobu alespoň 5 dnů. Pokud se dávka kortikosteroidů mezi datem zobrazení a registrací zvýší, je nutné provést novou výchozí MRI/CT. Stejný typ skenování, tj. MRI nebo CT, musí být použit po celou dobu protokolární léčby pro měření nádoru. Upřednostňuje se použití MRI spíše než CT.
9. Pacienti musí mít výkonnostní stav podle Karnofského >/= 60.
10. Pacienti musí mít adekvátní funkci kostní dřeně (WBC >/= 3 000/µl, ANC >/= 1 500/mm^3, počet krevních destiček >/= 100 000/mm^3 a hemoglobin >/= 10 gm/dl), adekvátní jaterní funkce (SGOT, SPGT a bilirubin /= dolní hranice normy (LLN) a adekvátní funkce ledvin (kreatinin /= 60 cc/min/1,73 m^2) před zahájením léčby. Tyto testy musí být provedeny do 14 dnů před registrací. Úroveň způsobilosti pro hemoglobin může být dosažena transfuzí.
11. Pacienti musí být ochotni vzdát se jiné cytotoxické a necytotoxické lékové terapie proti nádoru, když jsou zařazeni do studie.
12. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní beta-HCG těhotenský test doložený do 14 dnů před registrací. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti nesměli dříve dostávat oplatky Gliadel.
2. Pacienti nesměli během 30 dnů před zahájením studijní léčby dostávat žádné zkoumané látky.
3. Pacienti nesmějí mít žádná významná zdravotní onemocnění, která by podle názoru zkoušejícího nemohla být adekvátně kontrolována vhodnou terapií nebo by ohrozila schopnost pacienta tuto terapii tolerovat.
4. Pacienti s anamnézou jakékoli jiné rakoviny (kromě nemelanomového karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku), pokud nejsou v úplné remisi a bez jakékoli léčby tohoto onemocnění po dobu minimálně 3 let, nejsou způsobilí.
5. Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
6. Pacienti s následujícími invazivními výkony: a) Velký chirurgický výkon, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění < 14 dní před terapií 1. dne b) Předvídání potřeby velkých chirurgických výkonů v průběhu studie c) Základní biopsie do 7 dnů před do terapie 1. dne.
7. Pacientky nesmějí být těhotné/kojící a musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce. Kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena dasatinibem.
8. Pacienti s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním: a) Ischemická nebo hemoragická cévní mozková příhoda v anamnéze během posledních 6 měsíců b) Nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako krevní tlak > 140/90 mm Hg nebo systolický TK > 180 mm Hg při diastolickém krevním tlaku
9. ( 8. pokračování) e) Klinicky významné onemocnění periferních cév během posledních 6 měsíců f) Plicní embolie, DVT nebo jiná tromboembolická příhoda během posledních 6 měsíců. g) Diagnostikovaný vrozený syndrom dlouhého QT h) Jakákoli anamnéza klinicky významných komorových arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, fibrilace komor nebo Torsades de pointes) i) Prodloužený interval QTc na předvstupním elektrokardiogramu (> 450 ms) j) Subjekty s hypokalémií nebo hypomagnezémii, pokud ji nelze upravit před podáním dasatinibu
10. Důkaz krvácivé diatézy nebo koagulopatie nebo INR >1,5. Anamnéza významné krvácivé poruchy nesouvisející s rakovinou, včetně: a) diagnostikovaných vrozených krvácivých poruch (např. von Willebrandova choroba) b) diagnostikovaných získaných krvácivých poruch do jednoho roku (např. získané protilátky proti faktoru VIII) c) přetrvávající nebo nedávné (
11. Pacienti se známým HIV nejsou pro tuto studii způsobilí.
12. Pacienti nesmí mít žádné onemocnění, které by zatemnilo toxicitu nebo nebezpečně změnilo metabolismus léků.
13. Pacienti nesmějí být v žádné indikaci dříve léčeni dasatinibem.
14. Začlenění žen a menšin: Do této studie jsou způsobilí muži i ženy a příslušníci všech ras a etnických skupin.
15. Pacienti užívající následující léky budou vyloučeni: a) Antikonvulziva: Pacienti užívající antikonvulziva indukující enzymy (EIAED) budou vyloučeni. Pokud pacienti dříve užívali EIAED, u kterých byla léčba přerušena, museli být pacienti bez EIAED >/= 2 týdny před zahájením léčby dasatinibem. Je třeba také poznamenat, zda pacienti byli nebo nebyli dříve léčeni EIAED a datum posledního podání EIAED.
16. ( 15. pokračování) b) Antacida: Použití H2 blokátorů a inhibitorů protonové pumpy je zakázáno, protože systémová antacida (H2 inhibitory, inhibitory protonové pumpy) snižují absorpci dasatinibu. Pacienti, kteří vyžadují antacida, by měli používat krátkodobě působící lokálně aktivní látky (např. Maalox, Mylanta atd.). Tyto přípravky by se však neměly užívat 2 hodiny před nebo 2 hodiny po dávce dasatinibu. To je zvláště důležité u pacientů s glioblastomem, kteří často užívají dexamethason a profylaktické H2 blokátory nebo inhibitory protonové pumpy.
17. (15. pokračování) c) Antikoagulancia/Antiagregancia: Pacienti s terapeutickou (léčebnou) dávkou antikoagulancií (např. warfarin, nízkomolekulární heparin) nejsou způsobilé. Pacienti nesmí užívat aspirin, klopidogrel, tiklopidin, Aggrenox. Pacienti s profylaktickou antikoagulací mohou být zařazeni a léčeni ve studii, pokud je jejich počet krevních destiček pečlivě sledován a udržován na hodnotě > 75 000 během léčby dasatinibem.
18. (15. pokračování) d) Ibuprofen a další NSAID: Ibuprofen a další nesteroidní protizánětlivé léky (NSAIDS) mohou inhibovat funkci krevních destiček. Pacienti nesmějí při vstupu do studie užívat ibuprofen nebo jiná NSAID a musí tyto přípravky vysadit >/= 7 dní před zahájením léčby dasatinibem, aby byla zajištěna vhodná doba pro vymývání.
19. (15. pokračování) e) Induktory a inhibitory CYP3A4: Pacienti, u kterých se vyžaduje užívání některého z těchto léků, budou vyloučeni (s výjimkou dexametazonu, ale je třeba vyvinout veškeré úsilí ke snížení dávky dexametazonu). Pacienti mohou vysadit lék nejméně 7 dní před zahájením léčby dasatinibem.
20. (15. pokračování) f) Léky kategorie I, u kterých se obecně uznává, že mají riziko způsobující Torsades de Pointes, včetně: (Pacienti musí vysadit lék nejméně 7 dní před zahájením léčby dasatinibem) (1). chinidin, prokainamid, disopyramid (2). amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid (3). erythromycin, klarithromycin (4). chlorpromazin, haloperidol, mesoridazin, thioridazin, pimozid (5). cisaprid, bepridil, droperidol, metadon, arsen, chlorochin, domperidon, halofantrin, levomethadyl, pentamidin, sparfloxacin, lidoflazin.