Dasatinib más radioterapia/temozolomida en glioblastoma recién diagnosticado

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes con GBM supratentorial intracraneal histológicamente probado o gliosarcoma (GS) recientemente diagnosticado serán elegibles para este protocolo. Los pacientes no serán elegibles si la histología original era un glioma de grado II o III y se realiza un diagnóstico histológico posterior de GBM.
2. Todos los pacientes deben firmar un consentimiento informado indicando que son conscientes de la naturaleza de investigación de este estudio.
3. El diagnóstico se habrá establecido mediante biopsia o resección 14-28 días antes del registro. Para permitir la cicatrización, los pacientes no deben recibir el Día 1 de tratamiento hasta al menos 14 días después de la cirugía.
4. Los pacientes no deben haber tenido RT craneal previa
5. Los pacientes deben tener un plan para comenzar la RT cerebral parcial el mismo día que la primera dosis de dasatinib y la primera dosis de TMZ. La radioterapia se puede realizar en el MD Anderson o en instalaciones externas. La radioterapia debe administrarse mediante haz externo a un campo cerebral parcial en fracciones diarias de 180 a 200 cGy, hasta una dosis total planificada para el tumor de aproximadamente 6000 cGy. No se permitirá la radiocirugía estereotáctica ni la braquiterapia.
6. Los pacientes no deben haber recibido previamente terapia con medicamentos citotóxicos, terapia con medicamentos no citotóxicos o terapia con medicamentos experimental para tumores cerebrales.
7. Los pacientes deben tener >/= 18 años.
8. Se debe realizar una exploración cerebral con contraste dentro de los 14 días anteriores al registro y con una dosis de corticosteroides que se ha mantenido estable o en disminución durante al menos 5 días. Si se aumenta la dosis de corticosteroides entre la fecha de obtención de imágenes y el registro, se requiere una nueva resonancia magnética/TC de referencia. Se debe usar el mismo tipo de exploración, es decir, MRI o CT, durante todo el período de tratamiento del protocolo para la medición del tumor. Se prefiere el uso de MRI en lugar de CT.
9. Los pacientes deben tener un estado funcional de Karnofsky de >/= 60.
10. Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea (WBC >/= 3,000/µl, ANC >/= 1,500/mm^3, recuento de plaquetas >/= 100,000/mm^3 y hemoglobina >/= 10 gm/dl), adecuada función hepática (SGOT, SPGT y bilirrubina /= Límite Inferior de la Normalidad (LLN) y función renal adecuada (creatinina /= 60 cc/min/1,73 m ^ 2) antes de comenzar la terapia. Estas pruebas deben realizarse dentro de los 14 días anteriores a la inscripción. El nivel de elegibilidad para la hemoglobina se puede alcanzar por transfusión.
11. Los pacientes deben estar dispuestos a renunciar a otros tratamientos farmacológicos citotóxicos y no citotóxicos contra el tumor mientras estén inscritos en el estudio.
12. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo beta-HCG negativa documentada dentro de los 14 días anteriores al registro. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

Criterio de exclusión:

1. Los pacientes no deben haber recibido obleas de Gliadel anteriormente.
2. Los pacientes no deben haber recibido ningún agente en investigación dentro de los 30 días anteriores al comienzo del tratamiento del estudio.
3. Los pacientes no deben tener ninguna enfermedad médica importante que, en opinión del investigador, no pueda controlarse adecuadamente con la terapia adecuada o que comprometa la capacidad del paciente para tolerar esta terapia.
4. Los pacientes con antecedentes de cualquier otro cáncer (excepto cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ del cuello uterino), a menos que estén en remisión completa y sin tratamiento para esa enfermedad durante un mínimo de 3 años, no son elegibles.
5. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
6. Pacientes con los siguientes procedimientos invasivos: a) Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa < 14 días antes de la terapia del Día 1 b) Anticipación de la necesidad de procedimientos quirúrgicos mayores durante el curso del estudio c) Biopsia central dentro de los 7 días previos a la terapia del Día 1.
7. Las pacientes no deben estar embarazadas ni amamantando y deben comprometerse a practicar métodos anticonceptivos adecuados. Se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con dasatinib.
8. Pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa: a) Antecedentes de accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico en los últimos 6 meses b) Hipertensión no controlada, definida como presión arterial > 140/90 mm Hg o PA sistólica > 180 mm Hg si es presión arterial diastólica
9. ( 8. continuación) e) Enfermedad vascular periférica clínicamente significativa en los últimos 6 meses f) Embolia pulmonar, TVP u otro evento tromboembólico en los últimos 6 meses. g) Síndrome de QT prolongado congénito diagnosticado h) Cualquier antecedente de arritmias ventriculares clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsades de pointes) i) Intervalo QTc prolongado en el electrocardiograma previo a la entrada (> 450 mseg) j) Sujetos con hipopotasemia o hipomagnesemia si no se puede corregir antes de la administración de dasatinib
10. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía o INR >1,5. Antecedentes de trastornos hemorrágicos significativos no relacionados con el cáncer, incluidos: a) Trastornos hemorrágicos congénitos diagnosticados (p. ej., enfermedad de von Willebrand) b) Trastorno hemorrágico adquirido diagnosticado en el plazo de un año (p. ej., anticuerpos anti-factor VIII adquiridos) c) En curso o reciente (
11. Los pacientes con VIH conocido no son elegibles para este estudio.
12. Los pacientes no deben tener ninguna enfermedad que oscurezca la toxicidad o altere peligrosamente el metabolismo del fármaco.
13. Los pacientes no deben haber recibido tratamiento previo con dasatinib para ninguna indicación.
14. Inclusión de mujeres y minorías: tanto hombres como mujeres y miembros de todas las razas y grupos étnicos son elegibles para este ensayo.
15. Se excluirán los pacientes que tomen los siguientes medicamentos: a) Anticonvulsivos: Se excluirán los pacientes que tomen anticonvulsivos inductores de enzimas (EIAED). Si los pacientes estaban previamente en EIAED que han sido descontinuados, los pacientes deben haber estado fuera de EIAED durante >/= 2 semanas antes del inicio de dasatinib. También se debe indicar si los pacientes estaban o no recibiendo previamente EIAED y la última fecha de administración de EIAED.
16. ( 15. continuación) b) Antiácidos: El uso de bloqueadores H2 e inhibidores de la bomba de protones está prohibido porque los antiácidos sistémicos (inhibidores H2, inhibidores de la bomba de protones) disminuyen la absorción de dasatinib. Los pacientes que requieren antiácidos deben usar agentes activos localmente de acción corta (p. ej., Maalox, Mylanta, etc.). Sin embargo, estos agentes no deben tomarse dentro de las 2 horas antes o 2 horas después de la dosis de dasatinib. Esto es particularmente importante en pacientes con glioblastoma que frecuentemente reciben dexametasona y bloqueadores H2 profilácticos o inhibidores de la bomba de protones.
17. (15. continuación) c) Anticoagulantes/Antiplaquetarios: Pacientes en dosis terapéuticas (tratamiento) de anticoagulantes (p. warfarina, heparina de bajo peso molecular) no son elegibles. Los pacientes no pueden tomar aspirina, clopidogrel, ticlopidina, Aggrenox. Los pacientes con anticoagulación profiláctica pueden inscribirse y tratarse en el estudio siempre que su recuento de plaquetas se controle de cerca y se mantenga en >75 000 mientras reciben Dasatinib.
18. (15. continuación) d) Ibuprofeno y otros AINE: El ibuprofeno y otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) pueden inhibir la función plaquetaria. Los pacientes no pueden tomar ibuprofeno u otros AINE al ingresar al estudio y deben haber suspendido estos agentes >/= 7 días antes de comenzar con dasatinib para permitir un período de lavado adecuado.
19. (15. continuación) e) Inductores e inhibidores de CYP3A4: Se excluirán los pacientes que requieran cualquiera de estos medicamentos (con la excepción de la dexametasona, pero se debe hacer todo lo posible para reducir la dosis de dexametasona). Los pacientes pueden suspender el medicamento al menos 7 días antes de comenzar con dasatinib.
20. (15. continuación) f) Medicamentos de Categoría I que generalmente se acepta que tienen un riesgo de causar Torsades de Pointes, incluidos: (Los pacientes deben suspender el medicamento al menos 7 días antes de comenzar con dasatinib) (1). quinidina, procainamida, disopiramida (2). amiodarona, sotalol, ibutilida, dofetilida (3). eritromicina, claritromicina (4). clorpromazina, haloperidol, mesoridazina, tioridazina, pimozida (5). cisaprida, bepridil, droperidol, metadona, arsénico, cloroquina, domperidona, halofantrina, levometadil, pentamidina, esparfloxacina, lidoflazina.