Étude d'efficacité sur la stratégie des lymphocytes donneurs d'ingénierie HSV-Tk pour traiter les patients atteints de leucémie aiguë à haut risque (TK008)
TK008 : Essai randomisé de phase III sur le HCT haploidentique avec ou sans stratégie d'ajout de lymphocytes donneurs HSV-Tk chez des patients atteints de leucémie aiguë à haut risque
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le retard de reconstitution immunitaire reste l'une des principales limites de la greffe de cellules souches haploidentiques. Le risque d'infections sévères reste élevé pendant plusieurs mois et la reconstitution des CD3+ pourrait prendre plus de 10 mois. Le faible nombre de lymphocytes infusés avec le greffon, le degré de disparité HLA (Human Leukocyte Antigen), une fonction thymique réduite chez l'adulte et des différences entre les cellules présentatrices d'antigène hôte/donneur sont des causes contributives.
Les infusions de lymphocytes modifiés par HSV-TK peuvent représenter une amélioration thérapeutique significative dans le HCT haploidentique (transplantation de cellules hématopoïétiques), car elles peuvent remarquablement améliorer à la fois l'activité GvL (Graft versus Leukemia), réduisant ainsi l'apparition de rechute de la maladie et l'immunité post-transplantation. reconstitution en l'absence d'immunosuppression chronique, diminuant ainsi le taux d'infections opportunistes post-transplantation et de mortalité liée à la transplantation. En outre, le contrôle efficace de la GvHD obtenu via le mécanisme de suicide permet également la perfusion multiple de lymphocytes de donneurs traités par HSV-TK, si nécessaire, ce qui pourrait encore améliorer la reconstitution immunitaire de l'hôte post-transplantation et la survie des patients recevant l'haplo-HCT. Enfin, cette approche thérapeutique peut devenir une option intéressante pour tous les candidats, y compris les patients atteints d'une maladie avancée et âgés.
L'essai clinique proposé représente un traitement thérapeutique innovant pour les patients atteints de leucémie aiguë à haut risque, qui ont subi une greffe de cellules souches haploidentiques.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Berlin, Allemagne, 13353
- Charitè; Campus Benjamin Franklin
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Hamburg, Allemagne
- University Medical Center Hamburg-Eppendorf
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Hannover, Allemagne, 30625
- Medizinische Hochschule Hannover
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Leipzig, Allemagne, 04103
- University of Leipzig
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Tubingen, Allemagne, 72076
- Universitat Tubingen
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Ulm, Allemagne, 89081
- Medizinische Klinik und Poliklinik
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Gent, Belgique
- Universitair Ziekenhuis
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Leuven, Belgique, 3000
- University Hospitals Leuven
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Liège, Belgique
- Centre Hospitalier Universitaire de Liège - Domaine Universitaire du Sart Tilman
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Barcelona, Espagne
- Hospital de La Santa Creu i Sant Pau
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L'Hospitalet De Llobregat, Espagne
- Instituto Catalán de Oncología
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Pamplona, Espagne, 31008
- Hospital de Navarra
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Besançon, France, 25030
- Hôpital Jean Minjoz
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Clermont-Ferrand, France
- Centre Hospitalier Universitaire de Clermont-Ferrand
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Lille, France
- Centre Hospitalier Regional Universitaire de Lille
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Marseille, France
- Institut Paoli-Calmettes
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Nantes, France
- Centre Hospitalier Universitaire de Nantes
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Nice, France
- Hôpital l'Archet
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Paris, France
- Hôpital Saint-Antoine
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Toulouse, France
- IUCT Oncopole - Institut Universitaire du Cancer de Toulouse
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Thessaloniki, Grèce, 57010
- George Papanicolaou Hospital
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Tel Hashomer, Israël, 52621
- Chaim Sheba Medical Center
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Milan, Italie
- Ospedale San Raffaele
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Modena, Italie, 41124
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico di Modena
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CN
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Cuneo, CN, Italie
- Azienda Sanitaria Ospedaliera S.Croce e Carle
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CT
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Catania, CT, Italie
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico-Vittorio Emanuele
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FI
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Firenze, FI, Italie
- Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi
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PA
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Palermo, PA, Italie
- Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti Villa Sofia - Cervello
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TO
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Torino, TO, Italie
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Città della Salute e della Scienza di Torino, Presidio Molinette
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UD
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Udine, UD, Italie
- Ospedale Santa Maria della Misericordia
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VR
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Verona, VR, Italie
- Policlinico G. B. Rossi, Azienda ospedaliera universitaria integrata di Verona
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Lisboa, Le Portugal
- Centro Hospitalar Lisboa Norte, E.P.E.
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Vilnius, Lituanie
- Santaros Klinikos
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Illinois
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Chicago, Illinois, États-Unis, 60611
- Northwestern University Feinberg School of Medicine
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63110
- Washington University Medical School
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New Jersey
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Hackensack, New Jersey, États-Unis, 07601
- John Theurer Cancer Center at Hackensack University Medical Center
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Âge ≥ 18 ans
L'une des conditions suivantes :
- LAM et LAL en 1ère rémission complète (CR1)
- LAM et LAL dans la 2e RC ou les suivantes
- LAM secondaire en RC
- LAM et LAL en 1ère ou 2ème rechute ou primaire réfractaire
- Donneur familial avec un nombre patient-donneur de mésappariements HLA ≥ 2 (haploidentique complet), ou donneurs familiaux partageant un haplotype HLA avec le patient
- Conditions cliniques stables et espérance de vie > 3 mois
- PS ECOG < 2
- Créatinine sérique < 1,5 x LSN
- Bilirubine < 1,5 x LSN ; transaminases < 3 x LSN
- Fraction d'éjection ventriculaire gauche > 45 %
- Intervalle QTc < 450 ms
- DLCO > 50 %
- Les patients ou les tuteurs légaux et les donneurs doivent signer un consentement éclairé indiquant qu'ils sont conscients qu'il s'agit d'une étude de recherche et qu'ils ont été informés de ses avantages possibles et de ses effets secondaires toxiques
Critère d'exclusion:
- Patients atteints d'une affection potentiellement mortelle ou d'une complication autre que leur état de base
- Contre-indication au HCT haploidentique tel que défini par l'investigateur
- Patients atteints d'une maladie active du SNC
- Enceinte ou allaitante.
Critères d'exclusion pour la perfusion de HSV-Tk :
- Infections nécessitant l'administration de ganciclovir ou de valganciclovir au moment de la perfusion
- GvHD nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique
- Traitement immunosuppresseur systémique en cours après HCT haploidentique
- Administration de G-CSF après HCT haploidentique
Les cellules HSV-Tk peuvent être administrées après une période de sevrage adéquate du patient (24 heures)
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: UN
Lymphocytes donneurs d'ingénierie HSV-TK
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Perfusion d'environ 1 ± 0,2 x 10 ^ 7 cellules CD3 + génétiquement modifiées HSV-Tk / kg entre le jour +21 et le jour +49 après HCT haploidentique ; en l'absence de reconstitution immunitaire et de GvHD, d'autres perfusions jusqu'à 4 seront administrées sur une base mensuelle.
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Comparateur actif: B
Stratégies appauvries en lymphocytes T ou remplies de lymphocytes T
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HCT haploidentique avec perfusion de cellules CD34+ plus une dose fixe de lymphocytes T (1 x 10^4/Kg) ou greffe de cellules souches haploidentiques non manipulées suivie d'une dose élevée de cyclophosphamide dans le cadre de la prophylaxie de la GvHD
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie sans maladie (DFS)
Délai: À partir de la date de randomisation, évaluée jusqu'à 12 mois
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Défini comme la mesure à partir de la date de randomisation jusqu'à la date de la rechute (ou de la progression), ou du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité. La rechute ou la progression de la maladie a été déterminée par l'investigateur sur la base de l'examen de la maladie suivant :
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À partir de la date de randomisation, évaluée jusqu'à 12 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie globale (OS)
Délai: De la date de randomisation à la date du décès, évalué jusqu'à 12 mois
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tout décès sans survenue préalable d'une rechute (ou progression) documentée. Les patients vivants ou sans suivi seront censurés.
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De la date de randomisation à la date du décès, évalué jusqu'à 12 mois
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Reconstitution immunitaire (RI)
Délai: Hebdomadaire jusqu'à l'IR après la prise de greffe du HCT, mensuellement pendant 6 mois à compter de la date de l'IR, puis aux mois 9 et 12
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Évaluer le nombre de patients souffrant de RI. Pour l'évaluation, une analyse des risques concurrents a été effectuée en considérant le décès, la rechute et la progression de la maladie comme des événements concurrents. Les patients qui étaient encore en vie et qui n'avaient pas de récupération (IR) ni de rechute (ou de progression) ont été censurés. L'IR est définie comme l'atteinte d'un taux de CD3+ circulants ≥ 100/μL pour deux observations consécutives. Les examens de laboratoire suivants sont effectués :
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Hebdomadaire jusqu'à l'IR après la prise de greffe du HCT, mensuellement pendant 6 mois à compter de la date de l'IR, puis aux mois 9 et 12
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Taux de greffe
Délai: Au jour 15 après HCT, mensuellement pendant 6 mois après HCT, puis aux mois 9 et 12
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Défini comme le nombre de cellules sanguines persistantes au-dessus du niveau prédéfini.
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Au jour 15 après HCT, mensuellement pendant 6 mois après HCT, puis aux mois 9 et 12
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Incidence cumulée de GvHD aiguë de grade 2, 3 ou 4 (aGvHD)
Délai: de la date du HCT jusqu'à la date de la première apparition d'aGvHD, évaluée jusqu'à 6 mois
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Diagnostiqué et classé selon des critères standards. Niveau 1 : Peau : Stade 1-2 : Rash sur < 25 % de la peau ou Rash sur 25-50 % de la peau Foie : Stade 1-2 : Bilirubine 2-3 mg/dl ou Bilirubine 3-6 mg/dl Gastro-intestinal : Stade 1- 2 : Diarrhée > 500 ml/jour ou nausées persistantes ou Diarrhée > 1000 ml/jour |
de la date du HCT jusqu'à la date de la première apparition d'aGvHD, évaluée jusqu'à 6 mois
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Incidence cumulée de la GvHD chronique (cGvHD)
Délai: De la date du HCT jusqu'à la date de la première occurrence de cGvHD, évaluée jusqu'à 12 mois
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Diagnostiqué et classé selon les critères de consensus standard des NIH
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De la date du HCT jusqu'à la date de la première occurrence de cGvHD, évaluée jusqu'à 12 mois
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Durée des épisodes GvHD
Délai: De la date de début jusqu'à la date de résolution et durée des traitements immunosuppresseurs administrés pour le contrôle de la GvHD évalués jusqu'à 12 mois
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Diagnostiqué et classé selon les critères de consensus standard des NIH
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De la date de début jusqu'à la date de résolution et durée des traitements immunosuppresseurs administrés pour le contrôle de la GvHD évalués jusqu'à 12 mois
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Incidence cumulée des rechutes (CIR)
Délai: de la date de randomisation à la date de la première occurrence de rechute, évaluée jusqu'à 12 mois
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Défini sur la base de preuves morphologiques de leucémie dans la moelle osseuse ou d'autres sites.
Le test de Gray a été utilisé pour comparer les fonctions de sous-distribution des événements de rechute (ou de progression) dans les deux groupes de traitement.
Les patients vivants sans rechute (ou régression) seront censurés
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de la date de randomisation à la date de la première occurrence de rechute, évaluée jusqu'à 12 mois
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Incidence et durée des épisodes infectieux et mortalité due aux maladies infectieuses
Délai: De la randomisation à la date de résolution, évaluée jusqu'à 12 mois
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Diagnostic, surveillance et traitement des événements infectieux pertinents
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De la randomisation à la date de résolution, évaluée jusqu'à 12 mois
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Évaluer la toxicité aiguë et à long terme liée aux perfusions de HSV-Tk
Délai: Des perfusions de HSV-Tk à la date de résolution, évaluée jusqu'à 12 mois
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Profil de toxicité des perfusions de HSV-Tk
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Des perfusions de HSV-Tk à la date de résolution, évaluée jusqu'à 12 mois
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Qualité de vie (QoL) et utilisation des soins médicaux (MCU) dans les deux bras
Délai: de la randomisation jusqu'à 12 mois
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Les données sur l'utilisation des ressources médicales recueillies seront utilisées dans des analyses économiques de la santé où elles pourront être combinées avec d'autres données provenant d'autres sources telles que des données sur les coûts ou d'autres paramètres cliniques.
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de la randomisation jusqu'à 12 mois
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Mortalité sans rechute (NRM)
Délai: De la date de randomisation à la date du décès, évalué jusqu'à 12 mois.
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Défini pour tous les patients comme tout décès sans survenue préalable d'une rechute documentée (ou d'une progression). L'absence de rechute a été déterminée par l'investigateur sur la base de l'examen de la maladie suivant :
Le test de Gray a été utilisé pour comparer les fonctions de sous-distribution des événements de décès sans rechute (ou progression) et de rechute (ou progression) antérieurs dans les deux groupes de traitement. |
De la date de randomisation à la date du décès, évalué jusqu'à 12 mois.
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- TK008
- 2009-012973-37 (Identificateur de registre: EUdraCT number)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
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