Werkzaamheidsonderzoek naar de strategie van HSV-Tk Engineering Donorlymfocyten voor de behandeling van patiënten met acute leukemie met een hoog risico (TK008)
TK008: Gerandomiseerde fase III-studie van haplo-identieke HCT met of zonder een add-back-strategie van HSV-Tk-donorlymfocyten bij patiënten met acute leukemie met hoog risico
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Vertraagde immuunreconstitutie blijft een van de belangrijkste beperkingen van haplo-identieke stamceltransplantatie. Het risico op ernstige infecties blijft enkele maanden hoog en reconstitutie van CD3+ kan meer dan 10 maanden duren. Het lage aantal lymfocyten dat met het transplantaat is geïnfuseerd, de mate van HLA-ongelijkheid (Human Leukocyte Antigen), een verminderde thymusfunctie bij volwassenen en verschillen in gastheer/donor-antigeenpresenterende cellen zijn bijdragende oorzaken.
De infusies van HSV-TK-gemanipuleerde lymfocyten kunnen een significante therapeutische verbetering betekenen in haplo-identieke HCT (hematopoietische celtransplantatie), omdat het op opmerkelijke wijze zowel de GvL-activiteit (transplantaat versus leukemie) kan versterken, waardoor het optreden van terugval van de ziekte wordt verminderd, en immuun na transplantatie. reconstitutie in afwezigheid van chronische immuunsuppressie, waardoor het aantal opportunistische infecties na transplantatie en transplantatiegerelateerde mortaliteit afneemt. Bovendien maakt de efficiënte controle van GvHD, bereikt via het zelfmoordmechanisme, ook de meervoudige infusie van met HSV-TK behandelde donorlymfocyten mogelijk, indien nodig, wat de immuunreconstitutie van de gastheer na transplantatie en de overleving bij patiënten die haplo-HCT krijgen, verder zou kunnen verbeteren. Ten slotte kan deze therapeutische benadering een waardevolle optie worden voor alle kandidaten, ook voor patiënten met gevorderde ziekte en oudere leeftijd.
De voorgestelde klinische proef vertegenwoordigt een innovatieve therapeutische behandeling voor patiënten met acute leukemie met een hoog risico, die een haplo-identieke stamceltransplantatie hebben ondergaan.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 3
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Gent, België
- Universitair Ziekenhuis
-
Leuven, België, 3000
- University Hospitals Leuven
-
Liège, België
- Centre Hospitalier Universitaire de Liège - Domaine Universitaire du Sart Tilman
-
-
-
-
-
Berlin, Duitsland, 13353
- Charitè; Campus Benjamin Franklin
-
Hamburg, Duitsland
- University Medical Center Hamburg-Eppendorf
-
Hannover, Duitsland, 30625
- Medizinische Hochschule Hannover
-
Leipzig, Duitsland, 04103
- University of Leipzig
-
Tubingen, Duitsland, 72076
- Universitat Tubingen
-
Ulm, Duitsland, 89081
- Medizinische Klinik und Poliklinik
-
-
-
-
-
Besançon, Frankrijk, 25030
- Hopital Jean Minjoz
-
Clermont-Ferrand, Frankrijk
- Centre Hospitalier Universitaire de Clermont-Ferrand
-
Lille, Frankrijk
- Centre Hospitalier Regional Universitaire De Lille
-
Marseille, Frankrijk
- Institut Paoli-Calmettes
-
Nantes, Frankrijk
- Centre Hospitalier Universitaire de Nantes
-
Nice, Frankrijk
- Hôpital l'Archet
-
Paris, Frankrijk
- Hôpital Saint-Antoine
-
Toulouse, Frankrijk
- IUCT Oncopole - Institut Universitaire du Cancer de Toulouse
-
-
-
-
-
Thessaloniki, Griekenland, 57010
- George Papanicolaou Hospital
-
-
-
-
-
Tel Hashomer, Israël, 52621
- Chaim Sheba Medical Center
-
-
-
-
-
Milan, Italië
- Ospedale San Raffaele
-
Modena, Italië, 41124
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico di Modena
-
-
CN
-
Cuneo, CN, Italië
- Azienda Sanitaria Ospedaliera S.Croce e Carle
-
-
CT
-
Catania, CT, Italië
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico-Vittorio Emanuele
-
-
FI
-
Firenze, FI, Italië
- Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi
-
-
PA
-
Palermo, PA, Italië
- Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti Villa Sofia - Cervello
-
-
TO
-
Torino, TO, Italië
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Città della Salute e della Scienza di Torino, Presidio Molinette
-
-
UD
-
Udine, UD, Italië
- Ospedale Santa Maria della Misericordia
-
-
VR
-
Verona, VR, Italië
- Policlinico G. B. Rossi, Azienda ospedaliera universitaria integrata di Verona
-
-
-
-
-
Vilnius, Litouwen
- Santaros Klinikos
-
-
-
-
-
Lisboa, Portugal
- Centro Hospitalar Lisboa Norte, E.P.E.
-
-
-
-
-
Barcelona, Spanje
- Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
-
L'Hospitalet De Llobregat, Spanje
- Instituto Catalán de Oncología
-
Pamplona, Spanje, 31008
- Hospital de Navarra
-
-
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Verenigde Staten, 60611
- Northwestern University Feinberg School of Medicine
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Verenigde Staten, 63110
- Washington University Medical School
-
-
New Jersey
-
Hackensack, New Jersey, Verenigde Staten, 07601
- John Theurer Cancer Center at Hackensack University Medical Center
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Leeftijd ≥ 18 jaar
Een van de volgende voorwaarden:
- AML en ALL in 1e volledige remissie (CR1)
- AML en ALL in 2e of volgende CR
- secundaire AML in CR
- AML en ALL in 1e of 2e recidief of primair refractair
- Familiedonor met patiënt-donor aantal HLA mismatches ≥ 2 (volledig haploidentiek), of familiedonor die één HLA-haplotype deelt met de patiënt
- Stabiele klinische omstandigheden en levensverwachting > 3 maanden
- PS ECOG < 2
- Serumcreatinine < 1,5 x ULN
- Bilirubine < 1,5 x ULN; transaminasen < 3 x ULN
- Linkerventrikelejectiefractie > 45%
- QTc-interval < 450 ms
- DLCO > 50%
- Patiënten, of wettelijke voogden, en donoren moeten een geïnformeerde toestemming ondertekenen waarin staat dat ze weten dat dit een onderzoeksstudie is en dat ze op de hoogte zijn gebracht van de mogelijke voordelen en toxische bijwerkingen
Uitsluitingscriteria:
- Patiënten met een levensbedreigende aandoening of complicatie anders dan hun basisaandoening
- Contra-indicatie voor haplo-identieke HCT zoals gedefinieerd door de onderzoeker
- Patiënten met actieve ziekte van het CZS
- Zwanger of borstvoeding.
Uitsluitingscriteria voor HSV-Tk-infusie:
- Infecties die toediening van ganciclovir of valganciclovir vereisen op het moment van infusie
- GvHD vereist systemische immunosuppressieve therapie
- Doorlopende systemische immunosuppressieve therapie na haplo-identieke HCT
- Toediening van G-CSF na haploidentieke HCT
HSV-Tk-cellen kunnen worden toegediend na een adequate uitwasperiode van de patiënt (24 uur)
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: EEN
HSV-TK engineering donor lymfocyten
|
Infusie van ongeveer 1 ± 0,2 x 10 ^ 7 HSV-Tk genetisch gemodificeerde CD3 + -cellen / kg tussen dag +21 en dag +49 na haploidentieke HCT; bij afwezigheid van immuunreconstitutie en GvHD zullen maandelijks tot 4 verdere infusies worden toegediend.
|
|
Actieve vergelijker: B
T-cel verarmde of T-cel verarmde strategieën
|
Haplo-identieke HCT met de infusie van CD34+-cellen plus een vaste dosis T-cellen (1 x 10^4/kg) of ongemanipuleerde haplo-identieke stamceltransplantatie gevolgd door een hoge dosis cyclofosfamide als onderdeel van GvHD-profylaxe
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Ziektevrije overleving (DFS)
Tijdsspanne: Vanaf de datum van randomisatie, beoordeeld tot 12 maanden
|
Gedefinieerd als de maatstaf vanaf de datum van randomisatie tot de datum van terugval (of progressie), of overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Terugval of progressie van de ziekte werd bepaald door de onderzoeker op basis van het volgende ziekteonderzoek:
|
Vanaf de datum van randomisatie, beoordeeld tot 12 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Algehele overleving (OS)
Tijdsspanne: Vanaf de datum van randomisatie tot de datum van overlijden, beoordeeld tot 12 maanden
|
elk overlijden zonder eerder optreden van een gedocumenteerde terugval (of progressie).Patiënten in leven of zonder enige follow-up zullen worden gecensureerd.
|
Vanaf de datum van randomisatie tot de datum van overlijden, beoordeeld tot 12 maanden
|
|
Immuunreconstitutie (IR)
Tijdsspanne: Wekelijks tot aan IR na implantatie van HCT, maandelijks gedurende 6 maanden vanaf de datum van IR en daarna op maand 9 en 12
|
Beoordeel hoeveel patiënten IR ervaren. Voor de beoordeling werd een concurrerende risicoanalyse uitgevoerd waarbij overlijden, terugval en ziekteprogressie als concurrerende gebeurtenissen werden beschouwd. Patiënten die nog in leven waren en geen herstel (IR) of terugval (of progressie) hadden, werden gecensureerd. IR wordt gedefinieerd als het bereiken van een niveau van circulerend CD3+ ≥ 100/μL voor twee opeenvolgende observaties. De volgende laboratoriumonderzoeken worden uitgevoerd:
|
Wekelijks tot aan IR na implantatie van HCT, maandelijks gedurende 6 maanden vanaf de datum van IR en daarna op maand 9 en 12
|
|
Betrokkenheidspercentage
Tijdsspanne: Op dag 15 na HCT, maandelijks gedurende 6 maanden na HCT en daarna op maand 9 en 12
|
Gedefinieerd als het aanhoudende aantal bloedcellen boven het vooraf gedefinieerde niveau.
|
Op dag 15 na HCT, maandelijks gedurende 6 maanden na HCT en daarna op maand 9 en 12
|
|
Cumulatieve incidentie van graad 2, 3 of 4 acute GvHD (aGvHD)
Tijdsspanne: vanaf de datum van HCT tot de datum van het eerste optreden van aGvHD, beoordeeld tot 6 maanden
|
Gediagnosticeerd en beoordeeld volgens standaardcriteria. Graad 1: Huid: Stadium 1-2: huiduitslag op < 25% van de huid of huiduitslag op 25-50% van de huid Lever: stadium 1-2: bilirubine 2-3 mg/dl of bilirubine 3-6 mg/dl Gastro-intestinaal: stadium 1- 2: Diarree > 500 ml/dag of aanhoudende misselijkheid of Diarree > 1000 ml/dag |
vanaf de datum van HCT tot de datum van het eerste optreden van aGvHD, beoordeeld tot 6 maanden
|
|
Cumulatieve incidentie van chronische GvHD (cGvHD)
Tijdsspanne: Vanaf de datum van HCT tot de datum van het eerste optreden van cGvHD, beoordeeld tot 12 maanden
|
Gediagnosticeerd en beoordeeld volgens standaard NIH-consensuscriteria
|
Vanaf de datum van HCT tot de datum van het eerste optreden van cGvHD, beoordeeld tot 12 maanden
|
|
Duur van GvHD-afleveringen
Tijdsspanne: Vanaf de startdatum tot de datum van herstel en duur van immunosuppressieve behandelingen die worden toegediend om GvHD onder controle te krijgen, beoordeeld tot 12 maanden
|
Gediagnosticeerd en beoordeeld volgens standaard NIH-consensuscriteria
|
Vanaf de startdatum tot de datum van herstel en duur van immunosuppressieve behandelingen die worden toegediend om GvHD onder controle te krijgen, beoordeeld tot 12 maanden
|
|
Cumulatieve incidentie van terugval (CIR)
Tijdsspanne: vanaf de datum van randomisatie tot de datum van het eerste optreden van terugval, beoordeeld tot 12 maanden
|
Gedefinieerd op basis van morfologisch bewijs van leukemie in het beenmerg of op andere plaatsen.
Gray's test werd gebruikt om de subdistributiefuncties van terugval (of progressie) gebeurtenissen in de twee behandelingsgroepen te vergelijken.
Patiënten die in leven zijn zonder terugval (of regressie) zullen worden gecensureerd
|
vanaf de datum van randomisatie tot de datum van het eerste optreden van terugval, beoordeeld tot 12 maanden
|
|
Incidentie en duur van infectieuze episoden en sterfte door infectieziekten
Tijdsspanne: Van randomisatie tot de datum van oplossing, beoordeeld tot 12 maanden
|
Diagnose, monitoring en behandeling van infectieuze relevante gebeurtenissen
|
Van randomisatie tot de datum van oplossing, beoordeeld tot 12 maanden
|
|
Evalueer de acute en langdurige toxiciteit gerelateerd aan de HSV-Tk-infusies
Tijdsspanne: Van HSV-Tk-infusies tot de datum van herstel, beoordeeld tot 12 maanden
|
Toxiciteitsprofiel van HSV-Tk-infusies
|
Van HSV-Tk-infusies tot de datum van herstel, beoordeeld tot 12 maanden
|
|
Kwaliteit van leven (QoL) en gebruik van medische zorg (MCU) in beide armen
Tijdsspanne: van randomisatie tot 12 maanden
|
De verzamelde gegevens over het gebruik van medische hulpmiddelen zullen worden gebruikt in gezondheidseconomische analyses waar ze kunnen worden gecombineerd met andere gegevens uit andere bronnen, zoals kostengegevens of andere klinische parameters.
|
van randomisatie tot 12 maanden
|
|
Sterfte zonder terugval (NRM)
Tijdsspanne: Vanaf de datum van randomisatie tot de datum van overlijden, beoordeeld tot 12 maanden.
|
Gedefinieerd voor alle patiënten als elk overlijden zonder eerder optreden van een gedocumenteerde terugval (of progressie). Afwezigheid van terugval werd bepaald door de onderzoeker op basis van het volgende ziekteonderzoek:
Gray's test werd gebruikt om de subdistributiefuncties van het overlijden zonder eerdere terugval (of progressie) en terugval (of progressie) gebeurtenissen in de twee behandelingsgroepen te vergelijken. |
Vanaf de datum van randomisatie tot de datum van overlijden, beoordeeld tot 12 maanden.
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- TK008
- 2009-012973-37 (Register-ID: EUdraCT number)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .