Estudio de eficacia sobre la estrategia de linfocitos de donantes de ingeniería HSV-Tk para tratar pacientes con leucemia aguda de alto riesgo (TK008)
TK008: ensayo aleatorizado de fase III de HCT haploidénticos con o sin una estrategia complementaria de linfocitos de donantes HSV-Tk en pacientes con leucemia aguda de alto riesgo
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La reconstitución inmune retardada sigue siendo una de las principales limitaciones del trasplante de células madre haploidénticas. El riesgo de infecciones graves sigue siendo alto durante varios meses y la reconstitución de CD3+ podría tardar más de 10 meses. El bajo número de linfocitos infundidos con el injerto, el grado de disparidad de HLA (antígeno leucocitario humano) y una función tímica reducida en adultos y diferencias en las células presentadoras de antígeno huésped/donante son causas contribuyentes.
Las infusiones de linfocitos modificados por HSV-TK pueden representar una mejora terapéutica significativa en el TCH haploidéntico (trasplante de células hematopoyéticas), ya que pueden mejorar notablemente la actividad de GvL (injerto frente a leucemia), lo que reduce la aparición de recaídas de la enfermedad y la inmunidad posterior al trasplante. reconstitución en ausencia de inmunosupresión crónica, lo que reduce la tasa de infecciones oportunistas posteriores al trasplante y la mortalidad relacionada con el trasplante. Además, el control eficiente de la EICH logrado a través del mecanismo suicida también permite la infusión múltiple de linfocitos de donantes tratados con HSV-TK, cuando sea necesario, lo que podría mejorar aún más la reconstitución inmunitaria del huésped después del trasplante y la supervivencia en pacientes que reciben haplo-HCT. Finalmente, este enfoque terapéutico puede convertirse en una opción valiosa para todos los candidatos, incluidos los pacientes con enfermedad avanzada y de mayor edad.
El ensayo clínico propuesto representa un tratamiento terapéutico innovador para pacientes afectados de leucemia aguda de alto riesgo, que se han sometido a un trasplante de células madre haploidénticas.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Berlin, Alemania, 13353
- Charitè; Campus Benjamin Franklin
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Hamburg, Alemania
- University Medical Center Hamburg-Eppendorf
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Hannover, Alemania, 30625
- Medizinische Hochschule Hannover
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Leipzig, Alemania, 04103
- University of Leipzig
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Tubingen, Alemania, 72076
- Universitat Tubingen
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Ulm, Alemania, 89081
- Medizinische Klinik und Poliklinik
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Gent, Bélgica
- Universitair Ziekenhuis
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Leuven, Bélgica, 3000
- University Hospitals Leuven
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Liège, Bélgica
- Centre Hospitalier Universitaire de Liège - Domaine Universitaire du Sart Tilman
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Barcelona, España
- Hospital de La Santa Creu I Sant Pau
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L'Hospitalet De Llobregat, España
- Instituto Catalán de Oncología
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Pamplona, España, 31008
- Hospital de Navarra
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
- Northwestern University Feinberg School Of Medicine
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
- Washington University Medical School
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New Jersey
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Hackensack, New Jersey, Estados Unidos, 07601
- John Theurer Cancer Center at Hackensack University Medical Center
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Besançon, Francia, 25030
- Hopital Jean Minjoz
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Clermont-Ferrand, Francia
- Centre Hospitalier Universitaire de Clermont-Ferrand
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Lille, Francia
- Centre Hospitalier Régional Universitaire de Lille
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Marseille, Francia
- Institut Paoli-Calmettes
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Nantes, Francia
- Centre Hospitalier Universitaire De Nantes
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Nice, Francia
- Hôpital l'Archet
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Paris, Francia
- Hôpital Saint-Antoine
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Toulouse, Francia
- IUCT Oncopole - Institut Universitaire du Cancer de Toulouse
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Thessaloniki, Grecia, 57010
- George Papanicolaou Hospital
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Tel Hashomer, Israel, 52621
- Chaim Sheba Medical Center
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Milan, Italia
- Ospedale San Raffaele
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Modena, Italia, 41124
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico di Modena
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CN
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Cuneo, CN, Italia
- Azienda Sanitaria Ospedaliera S.Croce e Carle
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CT
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Catania, CT, Italia
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico-Vittorio Emanuele
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FI
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Firenze, FI, Italia
- Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi
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PA
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Palermo, PA, Italia
- Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti Villa Sofia - Cervello
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TO
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Torino, TO, Italia
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Città della Salute e della Scienza di Torino, Presidio Molinette
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UD
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Udine, UD, Italia
- Ospedale Santa Maria della Misericordia
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VR
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Verona, VR, Italia
- Policlinico G. B. Rossi, Azienda ospedaliera universitaria integrata di Verona
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Vilnius, Lituania
- Santaros Klinikos
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Lisboa, Portugal
- Centro Hospitalar Lisboa Norte, E.P.E.
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad ≥ 18 años
Cualquiera de las siguientes condiciones:
- AML y ALL en 1ra remisión completa (CR1)
- AML y ALL en 2nd o posterior CR
- LMA secundaria en CR
- LMA y LLA en 1ra o 2da recaída o refractario primario
- Donante familiar con número paciente-donante de discrepancias HLA ≥ 2 (haploidénticos completos), o donantes familiares que comparten un haplotipo HLA con el paciente
- Condiciones clínicas estables y esperanza de vida > 3 meses
- PS ECOG < 2
- Creatinina sérica < 1,5 x LSN
- Bilirrubina < 1,5 x LSN; transaminasas < 3 x LSN
- Fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 45%
- Intervalo QTc < 450 ms
- DLCO > 50%
- Los pacientes, o tutores legales, y los donantes deben firmar un consentimiento informado indicando que saben que este es un estudio de investigación y que han sido informados de sus posibles beneficios y efectos secundarios tóxicos.
Criterio de exclusión:
- Pacientes con afección o complicación que pone en peligro la vida distinta de su afección básica
- Contraindicación para HCT haploidéntico según lo definido por el investigador
- Pacientes con enfermedad activa del SNC
- Embarazada o lactancia.
Criterios de exclusión para la infusión de HSV-Tk:
- Infecciones que requieren la administración de ganciclovir o valganciclovir en el momento de la perfusión
- GvHD que requiere terapia inmunosupresora sistémica
- Tratamiento inmunosupresor sistémico en curso después de un TCH haploidéntico
- Administración de G-CSF después de un TCH haploidéntico
Las células HSV-Tk se pueden administrar después de un período de lavado adecuado del paciente (24 horas)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: A
Linfocitos de donante de ingeniería HSV-TK
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Infusión de aproximadamente 1±0,2 x 10^7 células CD3+ modificadas genéticamente HSV-Tk/Kg entre el día +21 y el día +49 después de un TCH haploidéntico; en ausencia de reconstitución inmunitaria y EICH, se administrarán hasta 4 infusiones adicionales mensualmente.
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Comparador activo: B
Estrategias de agotamiento de células T o reposición de células T
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HCT haploidéntico con infusión de células CD34+ más una dosis fija de células T (1 x 10^4/kg) o trasplante de células madre haploidénticas no manipuladas seguido de dosis altas de ciclofosfamida como parte de la profilaxis de la EICH
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia libre de enfermedad (DFS)
Periodo de tiempo: Desde la fecha de aleatorización, evaluada hasta 12 meses
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Definido como la medida desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de recaída (o progresión), o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. El investigador determinó la recaída o la progresión de la enfermedad basándose en el siguiente examen de la enfermedad:
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Desde la fecha de aleatorización, evaluada hasta 12 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia general (SG)
Periodo de tiempo: Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la muerte, evaluada hasta 12 meses
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cualquier muerte sin ocurrencia previa de una recaída (o progresión) documentada. Los pacientes vivos o sin ningún seguimiento serán censurados.
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Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la muerte, evaluada hasta 12 meses
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Reconstitución Inmune (IR)
Periodo de tiempo: Semanalmente hasta IR después del injerto de HCT, mensualmente durante 6 meses desde la fecha de IR y luego en el mes 9 y 12
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Evalúe cuántos pacientes experimentan IR. Para la evaluación, se realizó un análisis de riesgo competitivo considerando la muerte, la recaída y la progresión de la enfermedad como eventos competitivos. Se censuraron los pacientes que todavía estaban vivos y no tenían recuperación (RI) ni recaída (o progresión). La RI se define como alcanzar un nivel de CD3+ circulante ≥ 100/μL durante dos observaciones consecutivas. Se realizan los siguientes exámenes de laboratorio:
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Semanalmente hasta IR después del injerto de HCT, mensualmente durante 6 meses desde la fecha de IR y luego en el mes 9 y 12
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Tasa de injerto
Periodo de tiempo: En el día 15 después de HCT, mensualmente durante 6 meses después de HCT y luego en los meses 9 y 12
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Definido como el recuento persistente de glóbulos por encima del nivel predefinido.
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En el día 15 después de HCT, mensualmente durante 6 meses después de HCT y luego en los meses 9 y 12
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Incidencia acumulada de EICH aguda de grado 2, 3 o 4 (aGvHD)
Periodo de tiempo: desde la fecha del HCT hasta la fecha de la primera aparición de aGvHD, evaluada hasta 6 meses
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Diagnosticado y calificado de acuerdo con los criterios estándar. Grado 1: Piel: Etapa 1-2: Erupción en < 25% de la piel o Erupción en 25-50% de la piel Hígado: Etapa 1-2: Bilirrubina 2-3 mg/dl o Bilirrubina 3-6 mg/dl Gastrointestinal: Etapa 1- 2: Diarrea > 500 ml/día o náuseas persistentes o Diarrea > 1000 ml/día |
desde la fecha del HCT hasta la fecha de la primera aparición de aGvHD, evaluada hasta 6 meses
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Incidencia acumulada de GvHD crónica (cGvHD)
Periodo de tiempo: Desde la fecha del HCT hasta la fecha de la primera aparición de cGvHD, evaluada hasta 12 meses
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Diagnosticado y calificado de acuerdo con los criterios estándar de consenso de los NIH
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Desde la fecha del HCT hasta la fecha de la primera aparición de cGvHD, evaluada hasta 12 meses
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Duración de los episodios de EICH
Periodo de tiempo: Desde la fecha de inicio hasta la fecha de resolución y duración de los tratamientos inmunosupresores administrados para el control de la EICH evaluados hasta 12 meses
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Diagnosticado y calificado de acuerdo con los criterios estándar de consenso de los NIH
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Desde la fecha de inicio hasta la fecha de resolución y duración de los tratamientos inmunosupresores administrados para el control de la EICH evaluados hasta 12 meses
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Incidencia Acumulativa de Recaída (CIR)
Periodo de tiempo: desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera aparición de recaída, evaluada hasta 12 meses
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Definido sobre la base de la evidencia morfológica de leucemia en la médula ósea u otros sitios.
Se usó la prueba de Gray para comparar las funciones de subdistribución de los eventos de recaída (o progresión) en los dos grupos de tratamiento.
Los pacientes vivos sin recaída (o regresión) serán censurados
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desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera aparición de recaída, evaluada hasta 12 meses
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Incidencia y duración de los episodios infecciosos y mortalidad por enfermedades infecciosas
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta la fecha de resolución, evaluada hasta 12 meses
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Diagnóstico, seguimiento y tratamiento de eventos infecciosos relevantes
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Desde la aleatorización hasta la fecha de resolución, evaluada hasta 12 meses
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Evaluar la toxicidad aguda y a largo plazo relacionada con las infusiones de HSV-Tk
Periodo de tiempo: Desde infusiones HSV-Tk hasta la fecha de resolución, valorado hasta 12 meses
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Perfil de toxicidad de las infusiones de HSV-Tk
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Desde infusiones HSV-Tk hasta la fecha de resolución, valorado hasta 12 meses
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Calidad de vida (QoL) y utilización de atención médica (MCU) en ambos brazos
Periodo de tiempo: desde la aleatorización hasta los 12 meses
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Los datos de uso de recursos médicos recopilados se utilizarán en análisis económicos de salud donde se pueden combinar con otros datos de otras fuentes, como datos de costos u otros parámetros clínicos.
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desde la aleatorización hasta los 12 meses
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Mortalidad sin recaída (NRM)
Periodo de tiempo: Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte, evaluada hasta 12 meses.
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Definido para todos los pacientes como cualquier muerte sin ocurrencia previa de una recaída (o progresión) documentada. El investigador determinó la ausencia de recaída basándose en el siguiente examen de la enfermedad:
Se utilizó la prueba de Gray para comparar las funciones de subdistribución de la muerte sin recaída (o progresión) previa y eventos de recaída (o progresión) en los dos grupos de tratamiento. |
Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte, evaluada hasta 12 meses.
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Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
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Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- TK008
- 2009-012973-37 (Identificador de registro: EUdraCT number)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Descripción del plan IPD
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