Estudo de eficácia sobre a estratégia de linfócitos de doadores de engenharia HSV-Tk para tratar pacientes com leucemia aguda de alto risco (TK008)
TK008: Ensaio Randomizado de Fase III de HCT Haploidêntico com ou sem uma Estratégia Add Back de Linfócitos de Doadores HSV-Tk em Pacientes com Leucemia Aguda de Alto Risco
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A reconstituição imunológica retardada continua sendo uma das principais limitações do transplante de células-tronco haploidênticas. O risco de infecções graves permanece alto por vários meses e a reconstituição de CD3+ pode levar mais de 10 meses. O baixo número de linfócitos infundidos com o enxerto, o grau de disparidade de HLA (antígeno leucocitário humano) e uma função tímica reduzida em adultos e diferenças nas células apresentadoras de antígeno do hospedeiro/doador são causas contribuintes.
As infusões de linfócitos modificados HSV-TK podem representar uma melhora terapêutica significativa no HCT haploidêntico (transplante de células hematopoiéticas), porque pode aumentar notavelmente tanto a atividade GvL (Graft versus Leukemia), reduzindo assim a ocorrência de recaída da doença, quanto a imunidade pós-transplante reconstituição na ausência de imunossupressão crônica, diminuindo assim a taxa de infecções oportunistas pós-transplante e mortalidade relacionada ao transplante. Além disso, o controle eficiente de GvHD alcançado por meio do mecanismo de suicídio também permite a infusão múltipla de linfócitos de doadores tratados com HSV-TK, quando necessário, o que pode melhorar ainda mais a reconstituição imune do hospedeiro pós-transplante e a sobrevida em pacientes recebendo haplo-HCT. Finalmente, esta abordagem terapêutica pode tornar-se uma opção valiosa para todos os candidatos, incluindo pacientes com doença avançada e idade avançada.
O ensaio clínico proposto representa um tratamento terapêutico inovador para pacientes afetados por leucemia aguda de alto risco, que foram submetidos a transplante de células-tronco haploidênticas.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Berlin, Alemanha, 13353
- Charitè; Campus Benjamin Franklin
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Hamburg, Alemanha
- University Medical Center Hamburg-Eppendorf
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Hannover, Alemanha, 30625
- Medizinische Hochschule Hannover
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Leipzig, Alemanha, 04103
- University of Leipzig
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Tubingen, Alemanha, 72076
- Universitat Tubingen
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Ulm, Alemanha, 89081
- Medizinische Klinik und Poliklinik
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Gent, Bélgica
- Universitair Ziekenhuis
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Leuven, Bélgica, 3000
- University Hospitals Leuven
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Liège, Bélgica
- Centre Hospitalier Universitaire de Liège - Domaine Universitaire du Sart Tilman
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Barcelona, Espanha
- Hospital de La Santa Creu I Sant Pau
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L'Hospitalet De Llobregat, Espanha
- Instituto Catalán de Oncología
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Pamplona, Espanha, 31008
- Hospital de Navarra
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
- Northwestern University Feinberg School Of Medicine
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
- Washington University Medical School
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New Jersey
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Hackensack, New Jersey, Estados Unidos, 07601
- John Theurer Cancer Center at Hackensack University Medical Center
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Besançon, França, 25030
- Hopital Jean Minjoz
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Clermont-Ferrand, França
- Centre Hospitalier Universitaire de Clermont-Ferrand
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Lille, França
- Centre Hospitalier Régional Universitaire de Lille
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Marseille, França
- Institut Paoli-Calmettes
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Nantes, França
- Centre Hospitalier Universitaire De Nantes
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Nice, França
- Hôpital l'Archet
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Paris, França
- Hôpital Saint-Antoine
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Toulouse, França
- IUCT Oncopole - Institut Universitaire du Cancer de Toulouse
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Thessaloniki, Grécia, 57010
- George Papanicolaou Hospital
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Tel Hashomer, Israel, 52621
- Chaim Sheba Medical Center
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Milan, Itália
- Ospedale San Raffaele
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Modena, Itália, 41124
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico di Modena
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CN
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Cuneo, CN, Itália
- Azienda Sanitaria Ospedaliera S.Croce e Carle
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CT
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Catania, CT, Itália
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico-Vittorio Emanuele
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FI
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Firenze, FI, Itália
- Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi
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PA
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Palermo, PA, Itália
- Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti Villa Sofia - Cervello
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TO
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Torino, TO, Itália
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Città della Salute e della Scienza di Torino, Presidio Molinette
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UD
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Udine, UD, Itália
- Ospedale Santa Maria della Misericordia
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VR
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Verona, VR, Itália
- Policlinico G. B. Rossi, Azienda ospedaliera universitaria integrata di Verona
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Vilnius, Lituânia
- Santaros Klinikos
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Lisboa, Portugal
- Centro Hospitalar Lisboa Norte, E.P.E.
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade ≥ 18 anos
Qualquer uma das seguintes condições:
- LMA e LLA em 1ª remissão completa (CR1)
- AML e ALL no 2º CR ou subsequente
- AML secundária em CR
- LMA e LLA na 1ª ou 2ª recaída ou refratária primária
- Doador familiar com número paciente-doador de incompatibilidades HLA ≥ 2 (haploidêntico total) ou doadores familiares compartilhando um haplótipo HLA com o paciente
- Condições clínicas estáveis e expectativa de vida > 3 meses
- PS ECOG < 2
- Creatinina sérica < 1,5 x LSN
- Bilirrubina < 1,5 x LSN; transaminases < 3 x LSN
- Fração de ejeção do ventrículo esquerdo > 45%
- Intervalo QTc < 450 ms
- DLCO > 50%
- Os pacientes, ou responsáveis legais e doadores devem assinar um consentimento informado indicando que estão cientes de que este é um estudo de pesquisa e foram informados de seus possíveis benefícios e efeitos colaterais tóxicos
Critério de exclusão:
- Pacientes com condição de risco de vida ou complicação diferente de sua condição básica
- Contra-indicação para HCT haploidêntico conforme definido pelo Investigador
- Pacientes com doença ativa do SNC
- Grávida ou lactação.
Critérios de exclusão para infusão de HSV-Tk:
- Infecções que requerem administração de ganciclovir ou valganciclovir no momento da infusão
- GvHD requerendo terapia imunossupressora sistêmica
- Terapia imunossupressora sistêmica em andamento após HCT haploidêntico
- Administração de G-CSF após HCT haploidêntico
As células HSV-Tk podem ser administradas após um período adequado de eliminação do paciente (24 horas)
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: UMA
Linfócitos doadores de engenharia HSV-TK
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Infusão de aproximadamente 1±0,2 x 10^7 células CD3+ geneticamente modificadas HSV-Tk/Kg entre o dia +21 e o dia +49 após HCT haploidêntico; na ausência de reconstituição imune e GvHD, serão administradas infusões adicionais até 4 mensalmente.
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Comparador Ativo: B
Estratégias de células T esgotadas ou repletas de células T
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HCT haploidêntico com a infusão de células CD34+ mais uma dose fixa de células T (1 x 10^4/Kg) ou transplante de células-tronco haploidênticas não manipuladas seguido de alta dose de ciclofosfamida como parte da profilaxia de GvHD
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevivência livre de doença (DFS)
Prazo: A partir da data da randomização, avaliada até 12 meses
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Definido como a medida desde a data da randomização até a data da recaída (ou progressão) ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro. A recidiva ou progressão da doença foi determinada pelo investigador com base no seguinte exame da doença:
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A partir da data da randomização, avaliada até 12 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevivência geral (OS)
Prazo: Da data da randomização até a data do óbito, avaliado até 12 meses
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qualquer morte sem ocorrência prévia de recaída (ou progressão) documentada. Pacientes vivos ou sem acompanhamento serão censurados.
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Da data da randomização até a data do óbito, avaliado até 12 meses
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Reconstituição Imunológica (IR)
Prazo: Semanalmente até IR após enxerto de HCT, mensalmente por 6 meses a partir da data de IR e depois no mês 9 e 12
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Avalie quantos pacientes apresentam RI. Para a avaliação, a análise de risco competitivo foi realizada considerando morte, recaída e progressão da doença como eventos concorrentes. Os pacientes que ainda estavam vivos e não tiveram recuperação (IR) nem recaída (ou progressão) foram censurados. IR é definido como atingir um nível de CD3+ circulante ≥ 100/μL por duas observações consecutivas. São realizados os seguintes exames laboratoriais:
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Semanalmente até IR após enxerto de HCT, mensalmente por 6 meses a partir da data de IR e depois no mês 9 e 12
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Taxa de Enxerto
Prazo: No dia 15 após o HCT, mensalmente por 6 meses após o HCT e depois no mês 9 e 12
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Definido como a contagem persistente de células sanguíneas acima do nível predefinido.
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No dia 15 após o HCT, mensalmente por 6 meses após o HCT e depois no mês 9 e 12
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Incidência cumulativa de Grau 2, 3 ou 4 GvHD agudo (aGvHD)
Prazo: desde a data do HCT até a data da primeira ocorrência de aGvHD, avaliado até 6 meses
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Diagnosticado e classificado de acordo com critérios padrão. Grau 1: Pele: Estágio 1-2: Erupção cutânea em < 25% da pele ou Erupção cutânea em 25-50% da pele Fígado: Estágio 1-2: Bilirrubina 2-3 mg/dl ou Bilirrubina 3-6 mg/dl Gastrointestinal: Estágio 1- 2: Diarreia > 500 ml/dia ou náusea persistente ou Diarreia > 1000ml/dia |
desde a data do HCT até a data da primeira ocorrência de aGvHD, avaliado até 6 meses
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Incidência Cumulativa de GvHD Crônica (cGvHD)
Prazo: Da data do HCT até a data da primeira ocorrência de cGvHD, avaliado até 12 meses
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Diagnosticado e classificado de acordo com os critérios de consenso padrão do NIH
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Da data do HCT até a data da primeira ocorrência de cGvHD, avaliado até 12 meses
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Duração dos episódios de GvHD
Prazo: Desde a data de início até à data de resolução e duração dos tratamentos imunossupressores administrados para controlo da GvHD avaliada até 12 meses
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Diagnosticado e classificado de acordo com os critérios de consenso padrão do NIH
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Desde a data de início até à data de resolução e duração dos tratamentos imunossupressores administrados para controlo da GvHD avaliada até 12 meses
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Incidência Cumulativa de Recaída (CIR)
Prazo: desde a data da randomização até a data da primeira ocorrência de recidiva, avaliada até 12 meses
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Definido com base na evidência morfológica de leucemia na medula óssea ou em outros locais.
O teste de Gray foi usado para comparar as funções de subdistribuição de eventos de recaída (ou progressão) nos dois grupos de tratamento.
Pacientes vivos sem recaída (ou regressão) serão censurados
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desde a data da randomização até a data da primeira ocorrência de recidiva, avaliada até 12 meses
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Incidência e duração de episódios infecciosos e mortalidade por doenças infecciosas
Prazo: Da randomização até a data de resolução, avaliada até 12 meses
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Diagnóstico, monitoramento e tratamento de eventos infecciosos relevantes
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Da randomização até a data de resolução, avaliada até 12 meses
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Avalie a toxicidade aguda e de longo prazo relacionada às infusões de HSV-Tk
Prazo: Das infusões de HSV-Tk até a data de resolução, avaliado até 12 meses
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Perfil de toxicidade de infusões de HSV-Tk
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Das infusões de HSV-Tk até a data de resolução, avaliado até 12 meses
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Qualidade de vida (QoL) e utilização de cuidados médicos (MCU) em ambos os braços
Prazo: da randomização até 12 meses
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Os dados de uso de recursos médicos coletados serão usados em análises econômicas de saúde, onde podem ser combinados com outros dados de outras fontes, como dados de custo ou outros parâmetros clínicos.
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da randomização até 12 meses
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Mortalidade sem recaída (NRM)
Prazo: Da data da randomização até a data do óbito, avaliado até 12 meses.
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Definido para todos os pacientes como qualquer morte sem ocorrência prévia de recaída (ou progressão) documentada. A ausência de recidiva foi determinada pelo investigador com base no seguinte exame da doença:
O teste de Gray foi usado para comparar as funções de subdistribuição dos eventos de morte sem recaída (ou progressão) e recaída (ou progressão) anteriores nos dois grupos de tratamento. |
Da data da randomização até a data do óbito, avaliado até 12 meses.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- TK008
- 2009-012973-37 (Identificador de registro: EUdraCT number)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
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