Cilostazol d'appoint versus ClopidogrEL à dose d'entretien élevée chez les patients atteints d'infarctus aigu du myocarde (IAM) selon le polymorphisme du CYP2C19 (ACCELAMI2C19)

Calendrier de l'étude : Période d'inscription - 6 mois (2009. 5.- 2009. 10.) (Période de suivi - 1 mois après la randomisation)

• Pose d'un stent, traitement médicamenteux d'appoint et marqueurs de myonécrose

  1) PCI

  (1) Toutes les interventions sont effectuées conformément aux directives standard en vigueur. (2) La thrombectomie par aspiration est à la discrétion de l'opérateur. (3) Si les patients ont des lésions multiples, la couverture de la lésion coupable est recommandée si possible.

  (4) Tout type de DES est autorisé pour PCI. Si le stent en métal nu est nécessaire, il est autorisé.

  (5) La mise en place directe d'un stent ou d'une prédilatation est laissée à la décision de l'opérateur.

  2) Médicaments antithrombotiques

  1. L'anticoagulation est commencée avant l'ICP et réalisée avec de l'héparine de bas poids moléculaire (énoxaparine) ou de l'héparine non fractionnée à la discrétion du médecin.
  2. Seul le tirofiban est administré si des inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa (GPI) sont nécessaires.

  3) Marqueurs de myonécrose

  (1) Des échantillons de sang sont systématiquement prélevés sur tous les patients avant et après l'ICP pour l'évaluation de la CK-MB à 8, 24, 48 et 72 heures.

  (2) En cas de valeurs élevées, les mesures sont répétées toutes les 12 heures jusqu'à ce qu'une valeur maximale atteigne ou que les valeurs soient normalisées.

  • Dosages de la fonction plaquettaire 1) Prélèvement sanguin.

    1. Des échantillons de sang veineux périphérique sont prélevés dans une veine antécubitale à l'aide d'une aiguille de calibre 21.
    2. Les échantillons de sang sont prélevés à l'aide de la technique de la double seringue, dans laquelle les 2 à 4 premiers ml de sang sont éliminés pour éviter l'activation spontanée des plaquettes.

    2) Agrégométrie de transmission lumineuse (LTA)

    1. Les échantillons de sang sont prélevés dans des tubes Vacutainer contenant 0,5 ml de citrate de sodium à 3,2 % (Becton-Dickinson, San Jose, Californie, États-Unis) et traités dans les 60 minutes.
    2. Le plasma riche en plaquettes (PRP) a été obtenu sous forme de liquide surnageant après centrifugation du sang à 800 tr/min pendant 10 min. Le sang restant a ensuite été centrifugé à 2 500 tr/min pendant 10 min pour préparer du plasma pauvre en plaquettes (PPP). Le PRP est ajusté à une numération plaquettaire de 250 000/μL en ajoutant du PPP au besoin.
    3. L'agrégation plaquettaire est évaluée à 37°C à l'aide d'un agrégomètre PACKS-4 (Helena Laboratories Corp., Beaumont, Texas, USA). La transmission lumineuse est ajustée à 0% avec PRP et à 100% PPP pour chaque mesure.
    4. L'agrégation plaquettaire est systématiquement mesurée après l'ajout d'ADP aux concentrations de 5 et 20 μM. Les courbes ont été enregistrées pendant 6 minutes.
    5. L'agrégation est mesurée par le personnel du laboratoire en aveugle à l'affectation des groupes.

    6. La réduction absolue des valeurs d'agrégation (∆ Aggmax ou Agglate) est définie comme un changement d'agrégation entre la pré-procédure et le traitement de 30 jours :

       • Agg = pré-procédure Agg - Agg après 30 jours de traitement

    7. L'inhibition de l'agrégation plaquettaire (IPA) est définie comme un changement relatif des valeurs d'agrégation (Aggmax et Agglate) entre la pré-intervention et le traitement de 30 jours :

       IPA (%) = [(Agg pré-procédure - Agg après traitement de 30 jours)/Agg pré-procédure] X 100

    3) Test rapide de la fonction plaquettaire (RPFA : le test VerifyNow P2Y12)

    1. Un système au point de service (VerifyNow ; Accumetrics, San Diego, Californie) est un test turbidimétrique automatisé sur sang total basé sur la capacité des plaquettes activées à l'aide de cartouches contenant des billes enrobées de fibrinogène et des agonistes plaquettaires.
    2. Le sang est prélevé dans un tube vacuette Greiner Bio-One à 3,2 % de citrate.
    3. Le canal contient des billes de polystyrène recouvertes de fibrinogène et 20 μM d'ADP comme agoniste plaquettaire. Ce canal contient également 22 nmol/l de PGE1 pour supprimer les niveaux de calcium libre intracellulaire et ainsi réduire la contribution non spécifique des récepteurs P2Y1.
    4. Les résultats sont rapportés en unités de réaction P2Y12 (PRU).

    5. La réduction absolue du PRU est définie comme un changement du PRU entre la pré-procédure et le traitement de 30 jours :

       ∆ PRU = PRU pré-procédure - PRU après 30 jours de traitement

    6. Le pourcentage d'inhibition (PI) du PRU est défini comme un changement relatif entre la pré-procédure et le traitement de 30 jours :

       IP (%) = [(PRU pré-procédure - PRU après 30 jours de traitement)/PRU pré-procédure] X 100

       2-8. Génotypage CYP2C19

    1. Le génotype CYP2C19 est déterminé par une réaction en chaîne par polymérase (PCR). Méthode SNaPshot, utilisant de l'ADN génomique isolé à partir de leucocytes de sang veineux périphérique avec un kit d'extraction (QIAampR DNA Blood Mini Kit, Qiagen, Hilden, Allemagne).

    2. Deux polymorphismes du CYP2C19, CYP2C19*2 (rs4244285, c. 681G>A, p.P227P) et CYP2C19*3 (rs4986893, c. 636G>A, p. W212X), sont étudiés à l'aide de la réaction ABI SNaPshot et de l'ABI 3100 analyseur génétique automatisé (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA).

       **** Statistiques et analyse de données

    1. Estimation de la taille de l'échantillon

       @ basé sur notre étude précédente (ACCEL-AMI)

       Réduction absolue de l'agrégation maximale induite par l'ADP 5 μM par le cilostazol adjuvant après 30 jours : 24,0 %

       Réduction absolue de l'agrégation maximale induite par l'ADP 5 μM par le clopidogrel d'entretien à haute dose adjuvante 150 mg/jour après 30 jours : 11,0 %

       Différence relative d'inhibition plaquettaire renforcée entre deux régimes :

       54,0 % - Niveau α bilatéral = 0,05 - Puissance = 95 % - Groupe triple : groupe à DM élevée = 1 : 1 - Écart type = 0,4

       Au moins 15 patients par groupe étaient nécessaires.

       @ basé sur une autre étude précédente (étude sur le polymorphisme CYP2C19)

       Le ratio de patients coréens porteurs du CYP2C19 de type sauvage par rapport au type mutant = 4: 6

       Les patients requis du groupe de type sauvage : 15 patients Les patients requis du groupe de type mutant : 23 patients

       Patients finaux requis (15+23)*2=76 patients

    2. Analyse Les variables continues sont présentées sous forme de moyennes ± SD et comparées à l'aide des tests t non appariés de Student ou de Mann-Whitney U. Les variables catégorielles sont présentées sous forme de nombres ou de pourcentages et ont été comparées à l'aide des tests du chi carré ou des tests exacts de Fisher (si une fréquence attendue était < 5). Les caractéristiques et les mesures de la fonction plaquettaire des 3 groupes ont été analysées par ANOVA répétée de Friedman sur les rangs. Après démonstration de différences significatives entre les variables par ANOVA, des comparaisons post hoc entre les paires de thérapies ont été effectuées avec la procédure de Student-Newman-Keuls pour les comparaisons multiples. Une valeur de p < 0,05 a été considérée comme indiquant une différence significative. L'analyse statistique a été effectuée à l'aide d'un logiciel disponible dans le commerce (SPSS version 13 ; SPSS Inc., Chicago, Illinois, États-Unis).
    3. Modulation des données DSMB (Data Safety Monitoring Board) CEC (Clinical Event Committee)