Adjunktiv cilostazol versus høy vedlikeholdsdose ClopidogrEL i pasienter med akutt hjerteinfarkt (AMI) i henhold til CYP2C19 polymorfisme (ACCELAMI2C19)

Studietidslinje: Påmeldingsperiode - 6 måneder (2009. 5.- 2009. 10.) (Oppfølgingsperiode - 1 måned etter randomisering)

• Stenting, tilleggsbehandling og markører for myonekrose

  1) PCI

  (1) Alle inngrep utføres etter gjeldende standard retningslinjer. (2) Aspirasjonstrobektomi er avhengig av operatørens skjønn. (3) Hvis pasientene har flere lesjoner, anbefales skyldig lesjonsdekning hvis mulig.

  (4) Enhver form for DES er tillatt for PCI. Hvis stenten av barmetall er nødvendig, er det tillatt.

  (5) Direkte stenting eller predilasjon overlates til operatørens avgjørelse.

  2) Antitrombotiske medisiner

  1. Antikoagulering påbegynnes før PCI og utføres med lavmolekylært heparin (enoksaparin) eller ufraksjonert heparin etter legens skjønn.
  2. Bare tirofiban administreres hvis og glykoprotein IIb/IIIa-hemmere (GPI) er nødvendig.

  3) Markører for myonekrose

  (1) Blodprøver tas rutinemessig fra alle pasienter før og etter PCI for vurdering av CK-MB etter 8, 24, 48 og 72 timer.

  (2) Ved forhøyede verdier gjentas målingene hver 12. time inntil en toppverdi når eller verdiene er normalisert.

  • Analyser av blodplatefunksjon 1) Blodprøvetaking.

    1. Perifere venøse blodprøver tas fra en antecubital vene ved hjelp av en 21-gauge nål.
    2. Blodprøver tas ved hjelp av dobbeltsprøyteteknikken, der de første 2 til 4 ml blod kastes for å unngå spontan blodplateaktivering.

    2) Lystransmittansaggregometri (LTA)

    1. Blodprøver trekkes inn i Vacutainer-rør som inneholder 0,5 mL natriumsitrat 3,2 % (Becton-Dickinson, San Jose, CA, USA) og behandles innen 60 minutter.
    2. Blodplaterikt plasma (PRP) ble oppnådd som en supernatantvæske etter sentrifugering av blod ved 800 rpm i 10 minutter. Det gjenværende blodet ble videre sentrifugert ved 2500 rpm i 10 minutter for å fremstille blodplatefattig plasma (PPP). PRP justeres til blodplatetall på 250 000/μL ved å tilsette PPP etter behov.
    3. Blodplateaggregering vurderes ved 37 ℃ ved bruk av et PACKS-4 aggregometer (Helena Laboratories Corp., Beaumont, Texas, USA). Lystransmisjonen justeres til 0 % med PRP og til 100 % PPP for hver måling.
    4. Blodplateaggregering måles systematisk etter tilsetning av ADP ved konsentrasjoner på 5 og 20 μM. Kurver ble registrert i 6 minutter.
    5. Aggregering måles av laboratoriepersonell som er blindet for gruppeoppdrag.

    6. Absolutt reduksjon av aggregeringsverdier (∆ Aggmax eller Agglate) er definert som endring av aggregering mellom pre-prosedyre og 30-dagers behandling:

       • Agg = pre-prosedyre Agg - Agg etter 30 dagers behandling

    7. Hemming av blodplateaggregering (IPA) er definert som relativ endring i aggregasjonsverdier (Aggmax og Agglat) mellom pre-prosedyre og 30-dagers behandling:

       IPA (%) = [(pre-prosedyre Agg - Agg etter 30-dagers behandling)/pre-prosedyre Agg] X 100

    3) Rask blodplatefunksjonsanalyse (RPFA: VerifyNow P2Y12-analysen)

    1. Et punkt-av-omsorgssystem (VerifyNow; Accumetrics, San Diego, California) er en automatisert turbidimetrisk fullblodanalyse basert på evnen til aktiverte blodplater ved bruk av patroner som inneholder fibrinogenbelagte perler og blodplateagonister.
    2. Blod trekkes inn i et Greiner Bio-One 3,2 % sitratvakuettrør.
    3. Kanalen inneholder fibrinogenbelagte polystyrenkuler og 20 μM ADP som blodplateagonist. Denne kanalen inneholder også 22 nmol/l PGE1 for å undertrykke intracellulære frie kalsiumnivåer og dermed redusere det ikke-spesifikke bidraget til P2Y1-reseptorer.
    4. Resultatene er rapportert i P2Y12 reaksjonsenheter (PRU).

    5. Absolutt reduksjon av PRU er definert som endring av PRU mellom pre-prosedyre og 30-dagers behandling:

       ∆ PRU = PRU før prosedyre - PRU etter 30-dagers behandling

    6. Prosent hemming (PI) av PRU er definert som relativ endring mellom pre-prosedyre og 30-dagers terapi:

       PI (%) = [(pre-prosedyre PRU - PRU etter 30-dagers terapi)/pre-prosedyre PRU] X 100

       2-8. CYP2C19 genotyping

    1. CYP2C19 genotype bestemmes av en polymerasekjedereaksjon (PCR). SNaPshot-metoden, ved bruk av genomisk DNA isolert fra leukocytter av perifert venøst ​​blod med et ekstraksjonssett (QIAampR DNA Blood Mini Kit, Qiagen, Hilden, Tyskland).

    2. To CYP2C19 polymorfismer, CYP2C19*2 (rs4244285, ca. 681G>A, p.P227P), og CYP2C19*3 (rs4986893, ca. 636G>A, p. W212X), undersøkes ved å bruke SNaP1 ABI 3shot-reaksjonen. automatisert genetisk analysator (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA).

       ****Statistikk og dataanalyse

    1. Prøvestørrelsesberegning

       @ basert på vår tidligere studie (ACCEL-AMI)

       Absolutt reduksjon av 5 μM ADP-indusert maksimal aggregering ved hjelp av cilostazol etter 30 dager: 24,0 %

       Absolutt reduksjon av 5 μM ADP-indusert maksimal aggregering ved tilleggsbehandling av høydose klopidogrel 150 mg/dag etter 30 dager: 11,0 %

       Relativ forskjell på økt blodplatehemming mellom to regimer:

       54,0 % - Tosidig α-nivå = 0,05 - Effekt = 95 % - Trippelgruppe: høy-MD gruppe = 1: 1 - Standardavvik = 0,4

       Det var nødvendig med minst 15 pasienter per gruppe.

       @ basert på tidligere en annen studie (CYP2C19 polymorfismestudie)

       Forholdet mellom koreanske pasienter som bærer villtype CYP2C19 vs mutanttype = 4:6

       De nødvendige pasientene i villtypegruppen: 15 pasienter. De nødvendige pasientene i gruppen av mutanttypen: 23 pasienter

       Endelig nødvendige pasienter (15+23)*2=76 pasienter

    2. Analyse Kontinuerlige variabler presenteres som gjennomsnitt ± SD og sammenlignes med Student uparede t- eller Mann-Whitney U-tester. Kategoriske variabler presenteres som tall eller prosenter og ble sammenlignet ved hjelp av chi-kvadrat eller Fishers eksakte tester (hvis en forventet frekvens var < 5). Karakteristikkene og blodplatefunksjonsmålene til de 3 gruppene ble analysert ved Friedmans gjentatte ANOVA på ranger. Etter demonstrasjon av signifikante forskjeller mellom variabler av ANOVA, ble post hoc sammenligninger mellom terapipar gjort med Student-Newman-Keuls-prosedyren for flere sammenligninger. En p-verdi < 0,05 ble ansett for å indikere en signifikant forskjell. Statistisk analyse ble utført ved bruk av kommersielt tilgjengelig programvare (SPSS versjon 13; SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA).
    3. Datamodulering DSMB (Data Safety Monitoring Board) CEC (Clinical Event Committee)