Adjunktiv cilostazol versus høj vedligeholdelsesdosis ClopidogrEL til patienter med akut myokardieinfarkt (AMI) ifølge CYP2C19 polymorfisme (ACCELAMI2C19)

Studietidslinje: Tilmeldingsperiode - 6 måneder (2009. 5.- 2009. 10.) (Opfølgningsperiode - 1 måned efter randomisering)

• Stenting, supplerende lægemiddelbehandling og markører for myonekrose

  1) PCI

  (1) Alle indgreb udføres i henhold til gældende standardretningslinjer. (2) Aspirationstrombektomi afhænger af operatørens skøn. (3) Hvis patienterne har flere læsioner, anbefales dækning af den skyldige læsion, hvis det er muligt.

  (4) Enhver form for DES er tilladt for PCI. Hvis stenten af ​​bart metal er nødvendig, er det tilladt.

  (5) Direkte stenting eller prædilation overlades til operatørens beslutning.

  2) Antitrombotiske lægemidler

  1. Antikoagulation påbegyndes før PCI og udføres med lavmolekylært heparin (enoxaparin) eller ufraktioneret heparin efter lægens skøn.
  2. Kun tirofiban administreres, hvis og glycoprotein IIb/IIIa-hæmmere (GPI) er nødvendige.

  3) Markører for myonekrose

  (1) Blodprøver udtages rutinemæssigt fra alle patienter før og efter PCI til vurdering af CK-MB efter 8, 24, 48 og 72 timer.

  (2) I tilfælde af forhøjede værdier gentages målingerne hver 12. time, indtil en topværdi når eller værdier er normaliseret.

  • Analyser af blodpladefunktion 1) Blodprøvetagning.

    1. Perifere venøse blodprøver udtages fra en antecubital vene ved hjælp af en 21-gauge nål.
    2. Blodprøver udtages ved hjælp af dobbeltsprøjteteknikken, hvor de første 2 til 4 ml blod kasseres for at undgå spontan blodpladeaktivering.

    2) Lystransmittansaggregometri (LTA)

    1. Blodprøver udtages i Vacutainer-rør indeholdende 0,5 ml natriumcitrat 3,2 % (Becton-Dickinson, San Jose, CA, USA) og behandles inden for 60 minutter.
    2. Blodpladerigt plasma (PRP) blev opnået som en supernatantvæske efter centrifugering af blod ved 800 rpm i 10 minutter. Det resterende blod blev yderligere centrifugeret ved 2.500 rpm i 10 minutter for at fremstille blodpladefattigt plasma (PPP). PRP justeres til trombocyttal på 250.000/μL ved at tilføje PPP efter behov.
    3. Blodpladeaggregering vurderes ved 37 ℃ ved anvendelse af et PACKS-4 aggregometer (Helena Laboratories Corp., Beaumont, Texas, USA). Lystransmission justeres til 0 % med PRP og til 100 % PPP for hver måling.
    4. Blodpladeaggregering måles systematisk efter tilsætning af ADP ved koncentrationer på 5 og 20 μM. Kurver blev registreret i 6 minutter.
    5. Aggregation måles af laboratoriepersonale, der er blindet for gruppeopgaver.

    6. Absolut reduktion af aggregeringsværdier (∆ Aggmax eller Agglat) er defineret som ændring af aggregering mellem præ-procedure og 30-dages behandling:

       • Agg = præ-procedure Agg - Agg efter 30 dages behandling

    7. Hæmning af trombocytaggregation (IPA) er defineret som relativ ændring i aggregationsværdier (Aggmax og Agglat) mellem præ-proceduren og 30-dages behandling:

       IPA (%) = [(præ-procedure Agg - Agg efter 30-dages behandling)/pre-procedure Agg] X 100

    3) Hurtig blodpladefunktionsanalyse (RPFA: VerifyNow P2Y12-analysen)

    1. Et point-of-care system (VerifyNow; Accumetrics, San Diego, Californien) er en automatiseret turbidimetrisk fuldblodsanalyse baseret på evnen hos aktiverede blodplader ved hjælp af patroner, der indeholder fibrinogen-coatede perler og blodpladeagonister.
    2. Blod suges ind i et Greiner Bio-One 3,2% citratvakuetterør.
    3. Kanalen indeholder fibrinogenbelagte polystyrenperler og 20 μM ADP som blodpladeagonist. Denne kanal indeholder også 22 nmol/l PGE1 for at undertrykke intracellulære frie calciumniveauer og derved reducere det ikke-specifikke bidrag fra P2Y1-receptorer.
    4. Resultater er rapporteret i P2Y12 reaktionsenheder (PRU).

    5. Absolut reduktion af PRU er defineret som ændring af PRU mellem præ-procedure og 30-dages behandling:

       ∆ PRU = præ-procedure PRU - PRU efter 30-dages behandling

    6. Procent hæmning (PI) af PRU er defineret som relativ ændring mellem præ-procedure og 30-dages behandling:

       PI (%) = [(præ-procedure PRU - PRU efter 30-dages behandling)/pre-procedure PRU] X 100

       2-8. CYP2C19 genotypebestemmelse

    1. CYP2C19 genotype bestemmes af en polymerasekædereaktion (PCR). SNaPshot-metoden, ved hjælp af genomisk DNA isoleret fra leukocytter af perifert venøst ​​blod med et ekstraktionssæt (QIAampR DNA Blood Mini Kit, Qiagen, Hilden, Tyskland).

    2. To CYP2C19 polymorfier, CYP2C19*2 (rs4244285, ca. 681G>A, p.P227P) og CYP2C19*3 (rs4986893, ca. 636G>A, p. W212X), undersøges ved anvendelse af SNaP3shot-reaktionen og ABIP3shot-reaktionen automatiseret genetisk analysator (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA).

       ****Statistik og dataanalyse

    1. Prøvestørrelsesvurdering

       @ baseret på tidligere vores undersøgelse (ACCEL-AMI)

       Absolut reduktion af 5 μM ADP-induceret maksimal aggregering med supplerende cilostazol efter 30 dage: 24,0 %

       Absolut reduktion af 5 μM ADP-induceret maksimal aggregering ved supplerende højdosis vedligeholdelsesclopidogrel 150 mg/dag efter 30 dage: 11,0 %

       Relativ forskel på øget blodpladehæmning mellem to regimer:

       54,0% - Tosidet α-niveau = 0,05 - Effekt = 95% - Tredobbelt gruppe: høj-MD gruppe = 1: 1 - Standardafvigelse = 0,4

       Der var behov for mindst 15 patienter pr. gruppe.

       @ baseret på tidligere en anden undersøgelse (CYP2C19 polymorfi undersøgelse)

       Forholdet mellem koreanske patienter, der bærer vildtype CYP2C19 vs mutanttype = 4:6

       De påkrævede patienter af vildtypegruppe: 15 patienter. De nødvendige patienter af mutanttypegruppe: 23 patienter

       Endelig nødvendige patienter (15+23)*2=76 patienter

    2. Analyse Kontinuerlige variabler præsenteres som middelværdier ± SD og sammenlignes med Student uparrede t- eller Mann-Whitney U-tests. Kategoriske variabler præsenteres som tal eller procenter og blev sammenlignet ved hjælp af chi-kvadrat eller Fishers eksakte test (hvis en forventet frekvens var < 5). Karakteristika og blodpladefunktionsmål for de 3 grupper blev analyseret ved Friedmans gentagne ANOVA på rækker. Efter påvisning af signifikante forskelle mellem variabler ved ANOVA, blev der foretaget post hoc sammenligninger mellem terapipar med Student-Newman-Keuls-proceduren for flere sammenligninger. En p-værdi < 0,05 blev anset for at indikere en signifikant forskel. Statistisk analyse blev udført ved hjælp af kommercielt tilgængelig software (SPSS version 13; SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA).
    3. Datamodulation DSMB (Data Safety Monitoring Board) CEC (Clinical Event Committee)