Zusätzliches Cilostazol im Vergleich zu ClopidogrEL mit hoher Erhaltungsdosis bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt (AMI) gemäß CYP2C19-Polymorphismus (ACCELAMI2C19)

Studienzeitplan: Einschreibungszeitraum - 6 Monate (2009. 5.- 2009. 10.) (Nachbeobachtungszeitraum - 1 Monat nach Randomisierung)

• Stenting, begleitende medikamentöse Therapie und Marker für Myonekrose

  1) PCI

  (1) Alle Eingriffe werden nach aktuellen Standardleitlinien durchgeführt. (2) Die Aspirationsthrombektomie liegt im Ermessen des Operateurs. (3) Wenn die Patienten mehrere Läsionen haben, wird nach Möglichkeit eine Abdeckung der schuldigen Läsionen empfohlen.

  (4) Für PCI ist jede Art von DES zulässig. Wenn der Bare-Metal-Stent benötigt wird, ist dies zulässig.

  (5) Direktes Stenting oder Prädilatation bleibt der Entscheidung des Operateurs überlassen.

  2) Antithrombotische Medikamente

  1. Die Antikoagulation wird vor der PCI begonnen und nach ärztlichem Ermessen mit niedermolekularem Heparin (Enoxaparin) oder unfraktioniertem Heparin durchgeführt.
  2. Bei Bedarf wird nur Tirofiban und Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren (GPI) verabreicht.

  3) Marker für Myonekrose

  (1) Blutproben werden routinemäßig von allen Patienten vor und nach PCI zur Beurteilung von CK-MB nach 8, 24, 48 und 72 Stunden entnommen.

  (2) Bei erhöhten Werten werden die Messungen alle 12 Stunden wiederholt, bis ein Spitzenwert erreicht ist oder sich die Werte normalisiert haben.

  • Assays der Blutplättchenfunktion 1) Blutentnahme.

    1. Periphere venöse Blutproben werden aus einer antecubitalen Vene unter Verwendung einer 21-Gauge-Nadel entnommen.
    2. Blutproben werden mit der Doppelspritzentechnik entnommen, bei der die ersten 2 bis 4 ml Blut verworfen werden, um eine spontane Thrombozytenaktivierung zu vermeiden.

    2) Lichttransmissionsaggregometrie (LTA)

    1. Blutproben werden in Vacutainer-Röhrchen mit 0,5 ml Natriumcitrat 3,2 % (Becton-Dickinson, San Jose, CA, USA) gezogen und innerhalb von 60 Minuten verarbeitet.
    2. Plättchenreiches Plasma (PRP) wurde als überstehende Flüssigkeit nach 10-minütigem Zentrifugieren des Blutes bei 800 U/min erhalten. Das verbleibende Blut wurde weiter bei 2.500 U/min für 10 min zentrifugiert, um plättchenarmes Plasma (PPP) herzustellen. PRP wird durch Hinzufügen von PPP nach Bedarf auf Thrombozytenzahlen von 250.000/μl eingestellt.
    3. Die Blutplättchenaggregation wird bei 37°C unter Verwendung eines PACKS-4-Aggregometers (Helena Laboratories Corp., Beaumont, Texas, USA) bewertet. Die Lichttransmission wird mit PRP auf 0 % und für jede Messung auf 100 % PPP eingestellt.
    4. Die Blutplättchenaggregation wird systematisch nach der Zugabe von ADP in Konzentrationen von 5 und 20 &mgr;M gemessen. Kurven wurden für 6 Minuten aufgezeichnet.
    5. Die Aggregation wird durch Laborpersonal gemessen, das für die Gruppenzuordnung verblindet ist.

    6. Die absolute Reduktion der Aggregationswerte (∆ Aggmax oder Agglate) ist definiert als Änderung der Aggregation zwischen dem Eingriff vor dem Eingriff und der 30-tägigen Therapie:

       • Agg = Agg vor dem Eingriff – Agg nach 30-tägiger Therapie

    7. Die Hemmung der Thrombozytenaggregation (IPA) ist definiert als relative Änderung der Aggregationswerte (Aggmax und Agglate) zwischen dem Eingriff und der 30-tägigen Therapie:

       IPA (%) = [(Agg vor dem Eingriff – Agg nach 30-tägiger Therapie)/Agg vor dem Eingriff] x 100

    3) Thrombozytenfunktions-Schnelltest (RPFA: der VerifyNow P2Y12-Assay)

    1. Ein Point-of-Care-System (VerifyNow; Accumetrics, San Diego, Kalifornien) ist ein automatisierter turbidimetrischer Vollblut-Assay, der auf der Fähigkeit aktivierter Blutplättchen basiert, wobei Kartuschen verwendet werden, die Fibrinogen-beschichtete Kügelchen und Blutplättchen-Agonisten enthalten.
    2. Blut wird in ein Greiner Bio-One 3,2 % Citrat-Vakuettenröhrchen aufgezogen.
    3. Der Kanal enthält Fibrinogen-beschichtete Polystyrolkügelchen und 20 μM ADP als Thrombozytenagonist. Dieser Kanal enthält auch 22 nmol/l PGE1, um den intrazellulären Gehalt an freiem Calcium zu unterdrücken und dadurch den unspezifischen Beitrag von P2Y1-Rezeptoren zu reduzieren.
    4. Die Ergebnisse sind in P2Y12-Reaktionseinheiten (PRU) angegeben.

    5. Absolute Reduktion der PRU ist definiert als Veränderung der PRU zwischen dem Eingriff und der 30-tägigen Therapie:

       ∆ PRU = PRU vor dem Eingriff – PRU nach 30-tägiger Therapie

    6. Die prozentuale Hemmung (PI) von PRU ist definiert als relative Veränderung zwischen dem Eingriff vor dem Eingriff und der 30-tägigen Therapie:

       PI (%) = [(PRU vor dem Eingriff – PRU nach 30-tägiger Therapie)/PRU vor dem Eingriff] x 100

       2-8. CYP2C19-Genotypisierung

    1. Der CYP2C19-Genotyp wird durch eine Polymerase-Kettenreaktion (PCR) bestimmt. SNaPshot-Methode unter Verwendung von genomischer DNA, die aus Leukozyten von peripherem venösem Blut mit einem Extraktionskit (QIAampR DNA Blood Mini Kit, Qiagen, Hilden, Deutschland) isoliert wurde.

    2. Zwei CYP2C19-Polymorphismen, CYP2C19*2 (rs4244285, c. 681G>A, p.P227P) und CYP2C19*3 (rs4986893, c. 636G>A, p. W212X), werden mit der ABI SNaPshot-Reaktion und dem ABI 3100 untersucht automatisierter genetischer Analysator (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA).

       ****Statistiken und Datenanalyse

    1. Schätzung der Stichprobengröße

       @ basierend auf unserer vorherigen Studie (ACCEL-AMI)

       Absolute Reduktion der 5 μM ADP-induzierten maximalen Aggregation durch zusätzliches Cilostazol nach 30 Tagen: 24,0 %

       Absolute Reduktion der 5 μM ADP-induzierten maximalen Aggregation durch zusätzliche Hochdosis-Erhaltungsdosis Clopidogrel 150 mg/Tag nach 30 Tagen: 11,0 %

       Relativer Unterschied der verstärkten Thrombozytenhemmung zwischen zwei Regimen:

       54,0 % - Zweiseitiges α-Niveau = 0,05 - Leistung = 95 % - Dreiergruppe: Hoch-MD-Gruppe = 1:1 - Standardabweichung = 0,4

       Mindestens 15 Patienten pro Gruppe waren erforderlich.

       @ basierend auf einer früheren anderen Studie (CYP2C19-Polymorphismus-Studie)

       Das Verhältnis von koreanischen Patienten, die Wildtyp-CYP2C19 tragen, vs. Mutantentyp = 4:6

       Die erforderlichen Patienten der Wildtypgruppe: 15 Patienten. Die erforderlichen Patienten der Mutantentypgruppe: 23 Patienten

       Endgültig benötigte Patienten (15+23)*2=76 Patienten

    2. Analyse Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwerte ± Standardabweichung dargestellt und unter Verwendung von ungepaarten Student-t- oder Mann-Whitney-U-Tests verglichen. Kategoriale Variablen werden als Zahlen oder Prozentsätze dargestellt und wurden unter Verwendung von Chi-Quadrat- oder exakten Fisher-Tests verglichen (wenn eine erwartete Häufigkeit < 5 war). Die Merkmale und Blutplättchenfunktionsmaße der 3 Gruppen wurden durch Friedmans wiederholte ANOVA auf Rängen analysiert. Nach dem Nachweis signifikanter Unterschiede zwischen Variablen durch ANOVA wurden Post-hoc-Vergleiche zwischen Therapiepaaren mit dem Student-Newman-Keuls-Verfahren für Mehrfachvergleiche durchgeführt. Ein p-Wert < 0,05 wurde als Hinweis auf einen signifikanten Unterschied betrachtet. Die statistische Analyse wurde unter Verwendung von im Handel erhältlicher Software (SPSS Version 13; SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) durchgeführt.
    3. Datenmodulation DSMB (Data Safety Monitoring Board) CEC (Clinical Event Committee)