Adjunctief cilostazol versus hoge onderhoudsdosis ClopidogrEL bij patiënten met acuut myocardinfarct (AMI) volgens CYP2C19-polymorfisme (ACCELAMI2C19)

Tijdlijn studie: inschrijvingsperiode - 6 maanden (2009. 5.- 2009. 10.) (Follow-up periode - 1 maand na randomisatie)

• Stenting, aanvullende medicamenteuze therapie en markers van myonecrose

  1) PGB

  (1) Alle interventies worden uitgevoerd volgens de huidige standaardrichtlijnen. (2) Aspiratietrombectomie is afhankelijk van het oordeel van de bediener. (3) Als de patiënten meerdere laesies hebben, wordt dekking van de laesie door de boosdoener aanbevolen, indien mogelijk.

  (4) Elke vorm van DES is toegestaan ​​voor PCI. Als de blanke metalen stent nodig is, is dit toegestaan.

  (5) Directe stenting of predilatatie wordt overgelaten aan de beslissing van de operator.

  2) Antitrombotische medicijnen

  1. Antistolling wordt gestart vóór PCI en uitgevoerd met heparine met een laag molecuulgewicht (enoxaparine) of ongefractioneerde heparine naar goeddunken van de arts.
  2. Alleen tirofiban wordt toegediend als en glycoproteïne IIb/IIIa-remmers (GPI) nodig zijn.

  3) Markers van myonecrose

  (1) Bloedmonsters worden routinematig genomen van alle patiënten voor en na PCI voor beoordeling van CK-MB na 8, 24, 48 en 72 uur.

  (2) In het geval van verhoogde waarden worden de metingen elke 12 uur herhaald totdat een piekwaarde wordt bereikt of de waarden worden genormaliseerd.

  • Assays van bloedplaatjesfunctie 1) Bloedafname.

    1. Perifere veneuze bloedmonsters worden afgenomen uit een antecubitale ader met behulp van een 21-gauge naald.
    2. Bloedmonsters worden verzameld met behulp van de dubbele spuittechniek, waarbij de eerste 2 tot 4 ml bloed wordt weggegooid om spontane activering van bloedplaatjes te voorkomen.

    2) Lichtdoorlatendheid aggregometrie (LTA)

    1. Bloedmonsters worden afgenomen in Vacutainer-buizen met 0,5 ml natriumcitraat 3,2% (Becton-Dickinson, San Jose, CA, VS) en binnen 60 minuten verwerkt.
    2. Bloedplaatjesrijk plasma (PRP) werd verkregen als een bovenstaande vloeistof na 10 minuten centrifugeren van bloed bij 800 rpm. Het resterende bloed werd gedurende 10 minuten verder gecentrifugeerd bij 2500 rpm om plaatjesarm plasma (PPP) te bereiden. PRP wordt aangepast aan het aantal bloedplaatjes van 250.000/μL door indien nodig PPP toe te voegen.
    3. Bloedplaatjesaggregatie wordt beoordeeld bij 37°C met behulp van een PACKS-4-aggregometer (Helena Laboratories Corp., Beaumont, Texas, VS). De lichttransmissie wordt bij elke meting afgesteld op 0% en op 100% PPP.
    4. Bloedplaatjesaggregatie wordt systematisch gemeten na toevoeging van ADP bij concentraties van 5 en 20 μM. Curven werden gedurende 6 minuten geregistreerd.
    5. Aggregatie wordt gemeten door laboratoriumpersoneel dat blind is voor groepstoewijzing.

    6. Absolute reductie van aggregatiewaarden (∆ Aggmax of Aglate) wordt gedefinieerd als verandering van aggregatie tussen pre-procedure en 30-daagse therapie:

       • Agg = pre-procedure Agg - Agg na 30 dagen therapie

    7. Remming van bloedplaatjesaggregatie (IPA) wordt gedefinieerd als relatieve verandering in aggregatiewaarden (Aggmax en Aglate) tussen pre-procedure en 30-daagse therapie:

       IPA (%) = [(pre-procedure Agg - Agg na 30 dagen therapie)/pre-procedure Agg] X 100

    3) Snelle bloedplaatjesfunctietest (RPFA: de VerifyNow P2Y12-test)

    1. Een point-of-care-systeem (VerifyNow; Accumetrics, San Diego, Californië) is een geautomatiseerde turbidimetrische volbloedtest op basis van het vermogen van geactiveerde bloedplaatjes met behulp van patronen die met fibrinogeen gecoate bolletjes en bloedplaatjesagonisten bevatten.
    2. Bloed wordt afgenomen in een Greiner Bio-One 3,2% citraatvacuettebuis.
    3. Het kanaal bevat met fibrinogeen gecoate polystyreenkorrels en 20 μM ADP als bloedplaatjesagonist. Dit kanaal bevat ook 22 nmol/l PGE1 om intracellulaire vrije calciumspiegels te onderdrukken en daardoor de niet-specifieke bijdrage van P2Y1-receptoren te verminderen.
    4. Resultaten worden gerapporteerd in P2Y12-reactie-eenheden (PRU).

    5. Absolute vermindering van PRU wordt gedefinieerd als verandering van PRU tussen pre-procedure en 30-daagse therapie:

       ∆ PRU = pre-procedure PRU - PRU na 30 dagen therapie

    6. Percentage remming (PI) van PRU wordt gedefinieerd als relatieve verandering tussen pre-procedure en 30-daagse therapie:

       PI (%) = [(pre-procedure PRU - PRU na 30 dagen therapie)/pre-procedure PRU] X 100

       2-8. CYP2C19 genotypering

    1. Het CYP2C19-genotype wordt bepaald door een polymerasekettingreactie (PCR). SNaPshot-methode, waarbij genomisch DNA wordt gebruikt dat is geïsoleerd uit leukocyten van perifeer veneus bloed met een extractiekit (QIAampR DNA Blood Mini Kit, Qiagen, Hilden, Duitsland).

    2. Twee CYP2C19-polymorfismen, CYP2C19*2 (rs4244285, c. 681G>A, p.P227P) en CYP2C19*3 (rs4986893, c. 636G>A, p. W212X), worden onderzocht met behulp van de ABI SNaPshot-reactie en de ABI 3100 geautomatiseerde genetische analysator (Applied Biosystems, Foster City, CA, VS).

       ****Statistieken en gegevensanalyse

    1. Schatting van de steekproefomvang

       @ gebaseerd op eerdere onze studie (ACCEL-AMI)

       Absolute vermindering van 5 μM ADP-geïnduceerde maximale aggregatie door adjuvans cilostazol na 30 dagen: 24,0%

       Absolute reductie van 5 μM ADP-geïnduceerde maximale aggregatie door adjuvante onderhoudsdosis clopidogrel 150 mg/dag na 30 dagen: 11,0%

       Relatief verschil in verbeterde remming van bloedplaatjes tussen twee regimes:

       54,0% - Tweezijdig α-niveau = 0,05 - Vermogen = 95% - Drievoudige groep: hoge MD-groep = 1: 1 - Standaarddeviatie = 0,4

       Er waren ten minste 15 patiënten per groep nodig.

       @ gebaseerd op eerder ander onderzoek (CYP2C19-polymorfismeonderzoek)

       De verhouding tussen Koreaanse patiënten die wildtype CYP2C19 dragen versus mutant type = 4:6

       De vereiste patiënten van de wildtypegroep: 15 patiënten De vereiste patiënten van de mutanttypegroep: 23 patiënten

       Uiteindelijk benodigde patiënten (15+23)*2=76 patiënten

    2. Analyse Continue variabelen worden gepresenteerd als gemiddelden ± SD en vergeleken met Student ongepaarde t- of Mann-Whitney U-testen. Categorische variabelen worden gepresenteerd als getallen of percentages en werden vergeleken met behulp van chikwadraat- of Fisher's exact-tests (als een verwachte frequentie < 5 was). De kenmerken en metingen van de bloedplaatjesfunctie van de 3 groepen werden geanalyseerd door Friedman's herhaalde ANOVA op rangen. Na demonstratie van significante verschillen tussen variabelen door middel van ANOVA, werden post-hocvergelijkingen tussen therapieparen gemaakt met de Student-Newman-Keuls-procedure voor meervoudige vergelijkingen. Een p-waarde < 0,05 werd beschouwd als een indicatie van een significant verschil. Statistische analyse werd uitgevoerd met behulp van in de handel verkrijgbare software (SPSS versie 13; SPSS Inc., Chicago, Illinois, VS).
    3. Datamodulatie DSMB (Data Safety Monitoring Board) CEC (Clinical Event Committee)