Une étude de la poudre d'inhalation de tobramycine issue d'un processus de fabrication modifié par rapport à un placebo (EDIT)
Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et multicentrique de phase III chez des sujets atteints de fibrose kystique (FK) pour évaluer l'efficacité, l'innocuité et la pharmacocinétique de la poudre pour inhalation de tobramycine issue d'un processus de fabrication modifié (TIPnew).
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Durban, Afrique du Sud
- Novartis Investigative Site
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Pleven, Bulgarie
- Novartis Investigative Site
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Plovdiv, Bulgarie
- Novartis Investigative Site
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Sofia, Bulgarie
- Novartis Investigative Site
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Varna, Bulgarie
- Novartis Investigative Site
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Alexandria, Egypte
- Novartis Investigative Site
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Giza, Egypte
- Novartis Investigative Site
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Tallin, Estonie
- Novartis Investigative Site
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Tartu, Estonie
- Novartis Investigative Site
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Kazan, Fédération Russe
- Novartis Investigative Site
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Moscow, Fédération Russe
- Novartis Investigative Site
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Saint Petersburg, Fédération Russe
- Novartis Investigative Site
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Samara, Fédération Russe
- Novartis Investigative Site
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Voronezh, Fédération Russe
- Novartis Investigative Site
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Yaroslavi, Fédération Russe
- Novartis Investigator Site
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Chandigarh, Inde
- Novartis Investigative Site
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Hyderabad, Inde
- Novartis Investigative Site
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New Delhi, Inde
- Novartis Investigative Site
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Vellore, Inde
- Novartis Investigative Site
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Riga, Lettonie
- Novartis Investigative Site
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Kaunas, Lituanie
- Novartis Investigative Site
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Vilnius, Lituanie
- Novartis Investigative Site
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Bucuresti, Roumanie
- Novartis Investigative Site
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Timisoara, Roumanie
- Novartis Investigative Site
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Consentement éclairé écrit donné par des adultes ou par les parents/tuteur légal en combinaison avec le consentement du patient, s'il est capable de consentir, avant toute évaluation
Diagnostic confirmé de fibrose kystique (FK) par la présence d'une ou plusieurs caractéristiques cliniques de la FK en plus de :
- un test quantitatif de chlorure de sueur par iontophorèse à la pilocarpine > 60 mEq/L ; ou
- identification de mutations pathogènes bien caractérisées dans chaque gène CFTR ; ou
- une différence de potentiel transépithéliale nasale anormale caractéristique de la mucoviscidose.
- Le volume expiratoire forcé en une seconde (VEMS) lors de la sélection doit avoir été ≥ 25 % et ≤ 80 % des valeurs normales prédites pour l'âge, le sexe et la taille selon les critères de Knudson
- P. aeruginosa doit avoir été présent dans une culture d'expectorations/gorge profonde sur écouvillon (ou lavage bronchoalvéolaire [BAL]) dans les 6 mois précédant le dépistage et dans la culture d'expectorations/gorge profonde sur écouvillon lors de la visite de dépistage
- Capable d'expectorer un échantillon d'expectoration ou de fournir un écouvillonnage de la gorge profonde lors du dépistage
- Capable de se conformer à toutes les exigences du protocole
- Utilisation d'un moyen de contraception efficace chez les femmes en âge de procréer
- Cliniquement stable de l'avis de l'investigateur à traiter selon ce protocole
Critère d'exclusion:
- VEMS au départ (visite 2) < 25 % ou > 80 % des valeurs normales prédites pour l'âge, le sexe et la taille selon les critères de Knudson, et/ou VEMS au départ (visite 2) dévié de ≥ 10 % du VEMS mesuré à dépistage (Visite 1)
- Toute utilisation d'antibiotiques anti-pseudomonas inhalés dans les 4 mois précédant le dépistage
- Toute utilisation d'antibiotiques anti-pseudomonas systémiques dans les 28 jours précédant l'administration du médicament à l'étude
- Créatinine sérique de 2 mg/dL ou plus, azote uréique sanguin (BUN) de 40 mg/dL ou plus, ou analyse d'urine anormale définie comme une protéinurie de 2+ ou plus
- Hypersensibilité locale ou systémique connue aux aminoglycosides ou aux antibiotiques inhalés
- Signes et symptômes d'une maladie pulmonaire aiguë, par ex. pneumonie, pneumothorax
- Administration de tout médicament expérimental dans les 30 jours précédant l'inscription
- Toute exposition antérieure à la poudre sèche de tobramycine pour inhalation (TIP)
- Administration de diurétiques de l'anse dans les 7 jours précédant l'administration du médicament à l'étude
- Initiation du traitement par macrolide chronique dans les 28 jours précédant l'administration du médicament à l'étude
- Initiation du traitement par dornase alfa dans les 28 jours précédant l'administration du médicament à l'étude
- Initiation du traitement avec des stéroïdes inhalés (ou une augmentation de la dose) dans les 28 jours précédant l'administration du médicament à l'étude
- Initiation du traitement avec une solution saline hypertonique inhalée (HS) dans les 28 jours précédant l'administration du médicament à l'étude
- Antécédents personnels d'audition anormale ou antécédents familiaux d'audition anormale autre qu'une perte auditive typique associée au processus de vieillissement
- Résultat anormal connu de tout test d'audiologie (défini comme un test d'audiométrie unilatérale à tonalité pure montrant une élévation du seuil> 20 dB à n'importe quelle fréquence dans la plage de fréquences de 0,25 kHz à 8 kHz ou l'absence d'émission au test d'émission otoacoustique évoquée)
- Antécédents de culture d'expectoration ou de culture d'écouvillonnage de gorge (ou BAL) donnant Burkholderia cepacia (B. cepacia) dans les 2 ans précédant le dépistage et/ou la culture des expectorations produisant B. cepacia lors du dépistage
- Hémoptysie de plus de 60 ml à tout moment dans les 30 jours précédant l'administration du médicament à l'étude
- Antécédents de malignité de tout système organique (autre que le carcinome basocellulaire localisé de la peau), traité ou non traité, au cours des 5 dernières années, indépendamment des signes de récidive locale ou de métastases
- Patients présentant des anomalies de laboratoire cliniquement significatives (non associées à l'indication de l'étude) lors de la sélection
- Patients ou soignants ayant des antécédents de non-observance des régimes médicaux et patients ou soignants considérés comme potentiellement non fiables
- Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes)
- Femmes en âge de procréer à moins d'avoir utilisé deux méthodes contraceptives fiables
D'autres critères d'inclusion/exclusion définis par le protocole peuvent s'appliquer
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Tripler
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: TIP (poudre pour inhalation de tobramycine)
Poudre de tobramycine 28 mg.
La dose TIP de 112 mg deux fois par jour (bis in diem = b.i.d.), administrée selon un cycle de 28 jours sous traitement suivi de 28 jours sans traitement.
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Poudre pour inhalation de tobramycine telle que produite par un procédé de fabrication modifié CONSEIL.
Le TIP était fourni sous forme de gélules contenant chacune 28 mg de principe actif (tobramycine) ; Les capsules ont été emballées dans des plaquettes thermoformées et administrées par l'inhalateur T-326.
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Comparateur placebo: Placebo
Capsules de poudre de placebo de 20 mg.
Le schéma posologique du produit de référence consistait à inhaler le contenu de quatre gélules deux fois par jour (bis in diem = b.i.d.), le matin et le soir pendant 28 jours (sous traitement), suivis de 28 jours sans traitement à l'étude (hors traitement).
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Poudre pour inhalation placebo composée des excipients utilisés pour le TIP.
Le placebo a été fourni dans des gélules contenant 20 mg de poudre de placebo, qui ont été emballées dans des plaquettes alvéolées, correspondant en apparence à TIP.
Les capsules ont été administrées par l'inhalateur T-326.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Changement relatif de la ligne de base du volume expiratoire forcé en une seconde (FEV1) Pourcentage prévu jusqu'à la fin du dosage (Jour 29)
Délai: Base de référence, jour 29
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La variation relative du pourcentage du VEMS prédit dans l'intention de traiter (ITT), l'ITT modifiée (mITT) et les cas observés dans les populations ITT ont été calculées à partir d'un modèle d'analyse ajustée ANOVA. Les patients ITT avec des mesures de spirométrie manquantes ou inacceptables au jour 29 ont eu leurs données de critère principal imputées avec zéro. BSL = Baseline, défini comme la dernière mesure avant le premier dosage du médicament à l'étude - Changement relatif = 100 * (valeur - base) / base |
Base de référence, jour 29
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Analyse de sensibilité pré-planifiée : changement absolu par rapport à la ligne de base du volume expiratoire maximal en une seconde (FEV1) pourcentage (%) prévu jusqu'à la fin de l'administration (jour 29)
Délai: Base de référence, jour 29
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Le changement absolu du pourcentage prédit du VEMS dans les populations en intention de traiter (ITT), en ITT modifiée (mITT) et les cas observés dans les populations ITT ont été calculés à partir d'un modèle d'analyse ajustée ANOVA. Dans le modèle d'analyse ajusté : réponse = traitement + dépistage VEMS % prédit (<50 et >=50) + âge (<13 et >=13) + erreur. La significativité pour le % VEMS prédit est atteinte pour les valeurs de p <= 0,05. Il y avait 3 patients qui n'avaient ni dépistage ni valeurs de base (en raison d'une spirométrie inadéquate) et ont donc été exclus de tout changement par rapport aux analyses de base. |
Base de référence, jour 29
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Post-hoc : changement relatif par rapport à la ligne de base du volume expiratoire maximal en une seconde (VEM1) pourcentage prévu jusqu'à la fin du traitement (jour 29) sans valeur aberrante
Délai: Base de référence, jour 29
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La variation relative du pourcentage du VEMS prédit sans valeur aberrante (valeurs aberrantes par rapport aux valeurs du VEMS et aux données PK), dans l'intention de traiter (ITT), l'ITT modifiée (mITT) et les cas observés dans les populations ITT ont été calculées à partir d'une analyse ajustée ANOVA modèle.
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Base de référence, jour 29
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Changement du pourcentage prévu de la capacité vitale forcée (CVF) de base à la fin du dosage (jour 29) et à la fin de la période hors cycle (jour 57)
Délai: Ligne de base, jour 29, jour 57
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Les résultats de l'analyse statistique ont été calculés à partir d'un modèle ANOVA. La ligne de base est définie comme la dernière mesure avant le premier dosage du médicament à l'étude. Réponse (pourcentage de variation) = traitement + Dépistage FEV1 pourcentage prédit (<50 et >=50) + âge (<13 et >=13) + erreur |
Ligne de base, jour 29, jour 57
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Changement par rapport à la ligne de base du débit expiratoire forcé supérieur à 25 et 75 %. (FEF25-75%) Prévu à la fin du dosage (jour 29) et à la fin de la période hors cycle (jour 57)
Délai: Ligne de base, jour 29, jour 57
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FEF25-75 : Débit expiratoire forcé supérieur à 25 % à 75 % de la capacité vitale Pour le pourcentage FEF25-75 prédit, le changement relatif est analysé. Si le pourcentage de dépistage du VEMS prédit est manquant, il sera imputé par la valeur de référence. |
Ligne de base, jour 29, jour 57
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Changement absolu de la ligne de base à la fin de l'administration (jour 29) et à la fin de la période hors cycle (jour 57) de la densité des expectorations de Pseudomonas Aeruginosa (log10 d'unités formant colonies (UFC) par gramme d'expectorations)
Délai: Ligne de base, jour 29, jour 57
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La densité des expectorations de P. aeruginosa fait référence à la densité globale, définie comme la somme des biotypes (variante mucoïde, sèche et petite colonie). Si des sous-isolats existent pour le biotype UFC mucoïde ou sec, alors la somme des sous-isolats est analysée. |
Ligne de base, jour 29, jour 57
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Changement de la ligne de base à la fin du dosage (jour 29) et à la fin de la période hors cycle (jour 57) de la concentration minimale inhibitrice (CMI) de Pseudomonas Aeruginosa
Délai: Ligne de base, jour 29, jour 57
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Les valeurs maximales de CMI de tous les biotypes ont été utilisées.
Les valeurs absolues et les modifications de la CMI de la tobramycine pour P. aeruginosa par rapport au départ sont résumées par biotype.
Dans l'ensemble, une grande variabilité de la CMI a été observée au sein de chaque groupe de traitement.
Pour le maximum de tous les biotypes, de grandes différences dans les changements moyens par rapport à la ligne de base au jour 29 ont été observées entre le groupe TIP et le groupe placebo.
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Ligne de base, jour 29, jour 57
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Passer de la ligne de base dans les paramètres de laboratoire à au-dessus de la limite supérieure/inférieure de la normale
Délai: Base de référence, achèvement de l'étude
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Les valeurs hématologiques passent de la ligne de base à la limite supérieure supérieure/inférieure de la normale à tout moment après la ligne de base. Les valeurs biochimiques passent de la ligne de base à la limite supérieure supérieure/inférieure de la normale à tout moment après la ligne de base. |
Base de référence, achèvement de l'étude
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Pourcentage de participants présentant des événements indésirables (EI)
Délai: Première administration du médicament à l'étude, fin de l'étude
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Événements indésirables (EI) (avec et sans traitement) quelle que soit la relation de l'étude par organe du système primaire et groupe de traitement. Les classes d'organes du système primaire sont triées par ordre décroissant de fréquence dans le groupe de traitement TIP. Un patient présentant plus d'un EI dans une classe de systèmes d'organes primaires n'est compté qu'une seule fois pour cette classe. |
Première administration du médicament à l'étude, fin de l'étude
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Pourcentage de participants présentant des événements indésirables graves (EIG)
Délai: Moment du consentement, 4 semaines après la fin de l'étude
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Événements indésirables graves (avec et sans traitement) par terme préféré et groupe de traitement. Les termes préférés sont triés par ordre décroissant de fréquence dans le groupe de traitement TIP. Un patient avec plusieurs occurrences du même terme préféré n'est compté qu'une seule fois dans le terme préféré. |
Moment du consentement, 4 semaines après la fin de l'étude
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Changement aigu de la réactivité des voies respiratoires (pourcentage VEMS prévu) de la pré-dose à 30 minutes après la fin de la première dose du médicament à l'étude
Délai: Jour 1, Jour 29
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Changement relatif = 100 * (30 m après l'administration - avant l'administration)/avant l'administration évalué par le nombre et le pourcentage de patients présentant une diminution ≥ 20 % du VEMS prédit entre l'avant l'administration et 30 minutes après l'administration. Le jour 1 est la visite prévue de la première administration du médicament à l'étude. |
Jour 1, Jour 29
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Concentration sérique de tobramycine
Délai: Pré-dose, 0 à 1 heure après la dose, 1 à 2 heures après la dose, 2 à 6 heures après la dose
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Statistiques descriptives des concentrations dans le sérum et les expectorations par heure d'échantillonnage prévue. Les valeurs de concentration détectables à la pré-dose du jour 1 ont été exclues de l'analyse. |
Pré-dose, 0 à 1 heure après la dose, 1 à 2 heures après la dose, 2 à 6 heures après la dose
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système digestif
- Processus pathologiques
- Maladies des voies respiratoires
- Troubles respiratoires
- Maladies pulmonaires
- Nourrisson, nouveau-né, maladies
- Maladies génétiques, innées
- Maladies pancréatiques
- Fibrose
- Aspiration respiratoire
- Fibrose kystique
- Agents anti-infectieux
- Agents antibactériens
- Tobramycine
Autres numéros d'identification d'étude
- CTBM100C2303
- 2008-002318-22 (Numéro EudraCT)
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