Partie 2 de l'étude de phase 1 de GC1008 pour traiter le mélanome avancé (la partie 2 n'acceptera et ne traitera que les patients atteints de mélanome malin avancé)

• Tous les critères d'inclusion et d'exclusion doivent être remplis et confirmés avant l'inscription. Sauf indication contraire, toutes les plages normales de laboratoire mentionnées dans les critères d'inclusion et d'exclusion font référence à des critères institutionnels. Sauf indication contraire, tous les critères d'inclusion, d'exclusion et de retrait des patients s'appliquent à la fois à la partie 1 et à la partie 2 de cette étude de phase 1.

CRITÈRES D'INCLUSION :<TAB>

1. Dans la partie 1, Augmentation de la dose : les patients atteints d'un carcinome à cellules rénales ou d'un mélanome malin histologiquement confirmé, localement avancé et chirurgicalement inopérable ou métastatique sont éligibles.

   Dans la partie 2, Expansion des patients : les patients atteints d'un mélanome malin histologiquement confirmé, localement avancé et chirurgicalement inopérable ou métastatique sont éligibles.

   Dans les deux parties 1 et 2 : tous les patients doivent avoir échoué à un traitement antérieur supérieur ou égal à 1 et les patients potentiels peuvent ne pas être éligibles à un traitement à visée curative (par exemple, une résection chirurgicale potentiellement curative ou une chimiothérapie). Les autres thérapies éligibles incluent toute approche médicale, chirurgicale, radiologique ou expérimentale utilisée pour un bénéfice thérapeutique potentiel (mais pas à des fins de diagnostic) chez les patients atteints d'une maladie avancée.

   De plus, dans la partie 1, les patients atteints d'un carcinome à cellules rénales doivent avoir échoué au temsirolimus et au sorafénib ou au sunitinib dans le cadre de leurs traitements antérieurs.

2. Âge supérieur ou égal à 18 ans.
3. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2.
4. Albumine sérique supérieure ou égale à 3,0 g/dL.
5. Espérance de survie supérieure ou égale à 5 mois.

6. Fonction organique adéquate, y compris :

   1. Moelle osseuse : hémoglobine supérieure ou égale à 10,0 g/dL, nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1 500/mm(3) et plaquettes supérieures ou égales à 100 000/mm(3).
   2. Hépatique : bilirubine totale sérique inférieure ou égale à 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) (les patients atteints de la maladie de Gilbert peuvent être inclus si leur bilirubine totale est inférieure ou égale à 3,0 mg/dL), alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) inférieure ou égale à 2,5 x LSN. Si le patient a des métastases hépatiques connues, une ALT et/ou AST inférieure ou égale à 5 x LSN sont autorisées.
   3. Rénal : Si protéinurie négative sur bandelette urinaire, créatinine sérique (sCR) inférieure à 2 mg/dL ou clairance de la créatinine urinaire supérieure ou égale à 60 mL/min. Si l'urine est 1+ positive (30 mg/dL), la protéine urinaire doit être inférieure ou égale à 1 g/24 heures et la clairance de la créatinine mesurée doit être supérieure ou égale à 60 mL/min.
   4. Autre : temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle (PTT) dans les plages normales.
7. Maladie mesurable. Les patients doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) dans les 4 semaines précédant la première dose de GC1008 (la lésion tumorale doit être nouvelle ou progressive si elle se trouve dans une région précédemment irradiée.
8. Les patients doivent avoir un test négatif (anticorps et/ou antigène) pour les virus de l'hépatite B et C et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), à moins que le résultat ne soit compatible avec une vaccination antérieure ou une infection antérieure avec un rétablissement complet.
9. Au moment de l'inscription, les patients doivent être âgés de plus de 4 semaines depuis une intervention chirurgicale majeure, une radiothérapie, une chimiothérapie (supérieure ou égale à 6 semaines s'ils ont été traités par une nitrosourée, la mitomycine ou des anticorps monoclonaux tels que le bevacizumab), une immunothérapie ou une biothérapie /thérapies ciblées et récupérées de la toxicité d'un traitement antérieur à un grade inférieur ou égal à 1, à l'exclusion de l'alopécie. Le traitement anticancéreux concomitant n'est pas autorisé. (Chez les patients ayant reçu des agents à action prolongée, un intervalle sans traitement de 2 demi-vies doit être envisagé.)
10. Les patients doivent être en mesure de donner un consentement éclairé écrit pour participer. Les patients ne peuvent pas être consentis par une procuration durable.
11. Les patients masculins et féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant qu'ils sont inscrits à l'étude et reçoivent le médicament expérimental, et pendant au moins 3 mois après le dernier traitement. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif confirmé dans les 7 jours suivant la réception de la dose initiale de traitement par GC1008.
12. Documentation de vaccination contre la grippe si inscrit pendant la saison de la grippe (tel que défini par la disponibilité du vaccin). Sinon, les patients doivent recevoir le vaccin antigrippal actuel supérieur ou égal à 1 semaine avant le début du traitement par GC1008.
13. Des échantillons de tumeurs avant traitement, tels que des blocs de paraffine ou des lames non colorées, doivent être disponibles pour les analyses.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

1. Métastases du système nerveux central (SNC), carcinomatose méningée, convulsions malignes ou une maladie qui cause ou menace d'atteinte neurologique (par exemple, des métastases vertébrales instables).
2. Antécédents d'ascite ou d'épanchement pleural, à moins qu'ils ne soient traités avec succès, complètement résolus et le patient n'a pas été traité pour ces affections depuis plus de 4 mois.
3. Thrombophlébite active, thromboembolie, états d'hypercoagulabilité, saignement ou utilisation d'un traitement anticoagulant (y compris les agents antiplaquettaires). Les patients ayant des antécédents de thrombose veineuse profonde peuvent participer s'ils sont traités avec succès, complètement résolus et qu'aucun traitement n'a été administré depuis plus de 4 mois.
4. Hypercalcémie : Calcium supérieur à 11,0 mg/dL (2,75 mmol/L) qui ne répond pas ou n'est pas contrôlé en réponse au traitement standard (par exemple, les bisphosphonates).
5. Femmes enceintes ou allaitantes, en raison des effets inconnus du GC1008 sur le développement du fœtus ou du nouveau-né.
6. Patients diagnostiqués avec une autre tumeur maligne - à moins qu'ils ne suivent un traitement à visée curative, le patient n'a pas eu de maladie depuis au moins 5 ans et la probabilité de récidive de la tumeur maligne antérieure est inférieure à 5 %. Les patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la peau à un stade précoce traité curativement, d'un carcinome basocellulaire de la peau ou d'une néoplasie intraépithéliale cervicale (CIN) sont éligibles pour cette étude.
7. Patients ayant subi une greffe d'organe, y compris ceux ayant reçu une allogreffe de moelle osseuse.
8. Utilisation d'agents expérimentaux dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude (dans les 6 semaines si le traitement était avec un agent à action prolongée tel qu'un anticorps monoclonal).

9. Patients sous traitement immunosuppresseur, y compris :

   1. Corticothérapie systémique pour quelque raison que ce soit, y compris la thérapie de remplacement de l'hypoadrénalisme. Les patients recevant des corticostéroïdes inhalés ou topiques peuvent participer.
   2. Les patients recevant de la cyclosporine A, du tacrolimus ou du sirolimus ne sont pas éligibles pour cette étude.
10. Maladie médicale importante ou non contrôlée, telle qu'insuffisance cardiaque congestive (ICC), infarctus du myocarde, maladie coronarienne symptomatique, arythmies ventriculaires importantes au cours des 6 derniers mois ou dysfonctionnement pulmonaire important. Les patients ayant des antécédents lointains d'asthme ou d'asthme léger actif peuvent participer.
11. Infection active, y compris fièvre inexpliquée (température supérieure à 38,1 YC), ou traitement antibiotique dans la semaine précédant l'inscription.
12. Maladie auto-immune systémique (par exemple, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde active, etc.).
13. Une allergie connue à l'un des composants de GC1008.

14. Les patients qui, de l'avis de l'investigateur, ont des problèmes médicaux ou psychosociaux importants justifiant l'exclusion. Voici des exemples de problèmes importants, mais sans s'y limiter :

    1. Autres conditions médicales graves non associées à une tumeur maligne susceptibles de limiter l'espérance de vie à moins de 2 ans (par exemple, cirrhose du foie) ou d'augmenter considérablement le risque d'EIG.
    2. Toute condition, psychiatrique ou autre, qui empêcherait le consentement éclairé, un suivi cohérent ou la conformité à tout aspect de l'étude (par exemple, schizophrénie non traitée ou autre déficience cognitive importante.).
    3. Patients qui abusent actuellement de drogues ou d'alcool ou, de l'avis de l'investigateur, à un niveau élevé pour mauvaise observance.
15. Partie 2 uniquement : traitement antérieur avec un antagoniste du TGFBeta, tel qu'un anticorps, un récepteur ou un inhibiteur de kinase ou une thérapie antisens.