Teil 2 der Phase-1-Studie zu GC1008 zur Behandlung von fortgeschrittenem Melanom (Teil 2 wird nur Patienten mit fortgeschrittenem malignen Melanom aufnehmen und behandeln)

• Alle Ein- und Ausschlusskriterien müssen vor der Einschreibung erfüllt und bestätigt werden. Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich alle in den Einschluss- und Ausschlusskriterien genannten Labornormalbereiche auf institutionelle Kriterien. Sofern nicht anders angegeben, gelten alle Einschluss-, Ausschluss- und Ausschlusskriterien für Patienten sowohl für Teil 1 als auch für Teil 2 dieser Phase-1-Studie.

EINSCHLUSSKRITERIEN:<TAB>

1. In Teil 1, Dosissteigerung: Geeignet sind Patienten mit histologisch bestätigtem, lokal fortgeschrittenem und chirurgisch inoperablem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom oder malignem Melanom.

   In Teil 2, Patientenerweiterung: Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit histologisch bestätigtem, lokal fortgeschrittenem und chirurgisch inoperablem oder metastasiertem malignen Melanom.

   In beiden Teilen 1 und 2: Bei allen Patienten muss mindestens eine vorherige Therapie versagt haben und potenzielle Patienten haben möglicherweise keinen Anspruch auf eine Behandlung mit kurativer Absicht (z. B. potenziell kurative chirurgische Resektion oder Chemotherapie). Andere qualifizierte Therapien umfassen alle medizinischen, chirurgischen, strahlentherapeutischen oder forschungsbezogenen Ansätze, die bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung zum potenziellen therapeutischen Nutzen (jedoch nicht zu diagnostischen Zwecken) eingesetzt werden.

   Darüber hinaus müssen in Teil 1 bei Patienten mit Nierenzellkarzinom Temsirolimus und entweder Sorafenib oder Sunitinib als Teil ihrer vorherigen Therapien versagt haben.

2. Alter größer oder gleich 18 Jahre.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 2.
4. Serumalbumin größer oder gleich 3,0 g/dl.
5. Erwartetes Überleben größer oder gleich 5 Monate.

6. Angemessene Organfunktion, einschließlich:

   1. Knochenmark: Hämoglobin größer oder gleich 10,0 g/dl, absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1.500/mm(3) und Blutplättchen größer oder gleich 100.000/mm(3).
   2. Hepatisch: Gesamtbilirubin im Serum kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten mit Morbus Gilbert können eingeschlossen werden, wenn ihr Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 3,0 mg/dl ist), Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) kleiner oder gleich 2,5 x ULN. Wenn beim Patienten Lebermetastasen bekannt sind, sind ALT- und/oder AST-Werte von höchstens 5 x ULN zulässig.
   3. Nieren: Bei negativer Proteinurie am Urinteststreifen, Serumkreatinin (sCR) unter 2 mg/dl oder Urinkreatinin-Clearance größer oder gleich 60 ml/min. Wenn der Urin 1+ positiv ist (30 mg/dl), muss der Proteingehalt im Urin kleiner oder gleich 1 g/24 Stunden sein und die gemessene Kreatinin-Clearance muss größer oder gleich 60 ml/min sein.
   4. Sonstiges: Prothrombinzeit (PT) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) im Normbereich.
7. Messbare Krankheit. Patienten müssen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von GC1008 eine messbare Erkrankung gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) haben (die Tumorläsion muss neu oder progressiv sein, wenn sie sich in einer zuvor bestrahlten Region befindet).
8. Patienten müssen einen negativen Test (Antikörper und/oder Antigen) auf die Hepatitisviren B und C und das humane Immundefizienzvirus (HIV) haben, es sei denn, das Ergebnis stimmt mit einer vorherigen Impfung oder einer früheren Infektion mit vollständiger Genesung überein.
9. Zum Zeitpunkt der Aufnahme müssen die Patienten mehr als 4 Wochen seit einer größeren Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie (mindestens 6 Wochen, wenn sie mit Nitrosoharnstoff, Mitomycin oder monoklonalen Antikörpern wie Bevacizumab behandelt wurden), Immuntherapie oder Biotherapie zurückliegen /gezielte Therapien und erholte sich von der Toxizität der vorherigen Behandlung auf weniger als oder gleich Grad 1, ausgenommen Alopezie. Eine gleichzeitige Krebstherapie ist nicht zulässig. (Bei Patienten, die langwirksame Arzneimittel erhielten, sollte ein behandlungsfreies Intervall von 2 Halbwertszeiten in Betracht gezogen werden.)
10. Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme abzugeben. Patienten können nicht durch eine dauerhafte Vollmacht eingewilligt werden.
11. Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen einer wirksamen Empfängnisverhütung zustimmen, während sie in die Studie aufgenommen werden und das experimentelle Medikament erhalten, sowie für mindestens 3 Monate nach der letzten Behandlung. Bei Patientinnen mit gebärfähigem Potenzial muss innerhalb von 7 Tagen nach Erhalt der Anfangsdosis der GC1008-Therapie ein negativer Serumschwangerschaftstest bestätigt werden.
12. Dokumentation der Grippeimpfung, wenn Sie sich während der Grippesaison einschreiben (je nach Verfügbarkeit des Impfstoffs). Andernfalls sollten Patienten den aktuellen Grippeimpfstoff mindestens eine Woche vor Beginn der GC1008-Therapie erhalten.
13. Für Analysen müssen Tumorproben vor der Behandlung, wie Paraffinblöcke oder ungefärbte Objektträger, zur Verfügung stehen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS), meningeale Karzinomatose, bösartige Anfälle oder eine Krankheit, die eine neurologische Beeinträchtigung verursacht oder droht (z. B. instabile Wirbelmetastasen).
2. Vorgeschichte von Aszites oder Pleuraergüssen, sofern diese nicht erfolgreich behandelt wurden, vollständig abgeklungen sind und der Patient seit mehr als 4 Monaten nicht wegen dieser Erkrankungen behandelt wurde.
3. Aktive Thrombophlebitis, Thromboembolie, Hyperkoagulabilitätszustände, Blutungen oder Anwendung einer Antikoagulationstherapie (einschließlich Thrombozytenaggregationshemmer). Patienten mit tiefer Venenthrombose in der Vorgeschichte können teilnehmen, wenn die Behandlung erfolgreich war, eine vollständige Heilung erfolgte und seit mehr als 4 Monaten keine Behandlung erfolgt ist.
4. Hyperkalzämie: Kalziumspiegel über 11,0 mg/dl (2,75 mmol/l), die auf eine Standardtherapie (z. B. Bisphosphonate) nicht ansprechen oder nicht kontrolliert werden können.
5. Schwangere oder stillende Frauen, da die Auswirkungen von GC1008 auf den sich entwickelnden Fötus oder das Neugeborene unbekannt sind.
6. Patienten, bei denen eine andere bösartige Erkrankung diagnostiziert wurde – es sei denn, der Patient ist nach einer Therapie mit kurativer Absicht seit mindestens 5 Jahren krankheitsfrei und die Wahrscheinlichkeit eines erneuten Auftretens der früheren bösartigen Erkrankung beträgt weniger als 5 Prozent. Patienten mit kurativ behandeltem Plattenepithelkarzinom der Haut im Frühstadium, Basalzellkarzinom der Haut oder zervikaler intraepithelialer Neoplasie (CIN) sind für diese Studie geeignet.
7. Patienten mit einer Organtransplantation, einschließlich solcher, die eine allogene Knochenmarktransplantation erhalten haben.
8. Verwendung von Prüfpräparaten innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss (innerhalb von 6 Wochen, wenn die Behandlung mit einem langwirksamen Wirkstoff wie einem monoklonalen Antikörper erfolgte).

9. Patienten unter immunsuppressiver Therapie, einschließlich:

   1. Systemische Kortikosteroidtherapie aus irgendeinem Grund, einschließlich Ersatztherapie bei Hypoadrenalismus. Patienten, die inhalative oder topische Kortikosteroide erhalten, können teilnehmen.
   2. Patienten, die Ciclosporin A, Tacrolimus oder Sirolimus erhalten, sind für diese Studie nicht geeignet.
10. Erhebliche oder unkontrollierte medizinische Erkrankung, wie Herzinsuffizienz (CHF), Myokardinfarkt, symptomatische koronare Herzkrankheit, erhebliche ventrikuläre Arrhythmien innerhalb der letzten 6 Monate oder erhebliche Lungenfunktionsstörung. Patienten mit Asthma in der Vorgeschichte oder aktivem leichten Asthma können teilnehmen.
11. Aktive Infektion, einschließlich unerklärlichem Fieber (Temperatur über 38,1 YC) oder Antibiotikatherapie innerhalb einer Woche vor der Einschreibung.
12. Systemische Autoimmunerkrankung (z. B. systemischer Lupus erythematodes, aktive rheumatoide Arthritis usw.).
13. Eine bekannte Allergie gegen einen Bestandteil von GC1008.

14. Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes erhebliche medizinische oder psychosoziale Probleme haben, die einen Ausschluss rechtfertigen. Beispiele für erhebliche Probleme sind unter anderem:

    1. Andere schwerwiegende, nicht maligne Erkrankungen, die voraussichtlich die Lebenserwartung auf weniger als 2 Jahre verkürzen (z. B. Leberzirrhose) oder das Risiko von SAEs erheblich erhöhen.
    2. Jeder psychiatrische oder sonstige Zustand, der eine Einwilligung nach Aufklärung, eine konsequente Nachsorge oder die Einhaltung eines Aspekts der Studie ausschließen würde (z. B. unbehandelte Schizophrenie oder andere erhebliche kognitive Beeinträchtigung).
    3. Patienten, die derzeit Drogen oder Alkohol missbrauchen oder sich nach Ansicht des Prüfarztes in einem hohen Maße wegen mangelnder Compliance befinden.
15. Nur Teil 2: Vorherige Therapie mit einem TGFBeta-Antagonisten, z. B. einem Antikörper, Rezeptor oder Kinaseinhibitor, oder Antisense-Therapie.