Část 2 studie fáze 1 GC1008 k léčbě pokročilého melanomu (část 2 bude přijímat a léčit pouze pacienty s pokročilým maligním melanomem)

• Před registrací musí být splněna a potvrzena všechna kritéria pro zařazení a vyloučení. Pokud není uvedeno jinak, všechna laboratorní normální rozmezí, která jsou zmíněna v kritériích pro zařazení a vyloučení, odkazují na institucionální kritéria. Pokud není uvedeno jinak, všechna kritéria pro zařazení, vyloučení a vyřazení pacientů se vztahují na část 1 i část 2 této studie fáze 1.

KRITÉRIA ZAHRNUTÍ:<TAB>

1. V části 1, Eskalace dávky: Vhodné jsou pacienti s histologicky potvrzeným, lokálně pokročilým a chirurgicky inoperabilním nebo metastazujícím renálním karcinomem nebo maligním melanomem.

   V části 2, Expanze pacienta: Vhodné jsou pacienti s histologicky potvrzeným, lokálně pokročilým a chirurgicky neoperovatelným nebo metastazujícím maligním melanomem.

   V obou částech 1 a 2: U všech pacientů musí selhat více než nebo rovný 1 předchozí terapii a potenciální pacienti nemusí být způsobilí pro léčbu kurativního záměru (např. potenciálně kurativní chirurgickou resekci nebo chemoterapii). Mezi další kvalifikační terapie patří jakýkoli lékařský, chirurgický, radiační nebo vyšetřovací přístup používaný pro potenciální terapeutický přínos (nikoli však pro diagnostické účely) u pacientů s pokročilým onemocněním.

   Kromě toho v části 1 u pacientů s karcinomem ledviny muselo dojít k selhání temsirolimu a buď sorafenibu nebo sunitinibu jako součásti jejich předchozí terapie.

2. Věk vyšší nebo rovný 18 letům.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2.
4. Sérový albumin vyšší nebo rovný 3,0 g/dl.
5. Očekávané přežití větší nebo rovné 5 měsícům.

6. Přiměřená funkce orgánů včetně:

   1. Kostní dřeň: Hemoglobin vyšší nebo roven 10,0 g/dl, absolutní počet neutrofilů (ANC) větší nebo roven 1 500/mm(3) a krevní destičky větší nebo roven 100 000/mm(3).
   2. Jaterní: Celkový bilirubin v séru menší nebo roven 1,5 násobku horní hranice normálu (ULN) (mohou být zahrnuti pacienti s Gilbertsovou chorobou, pokud je jejich celkový bilirubin nižší nebo roven 3,0 mg/dl), alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) menší nebo rovna 2,5 x ULN. Pokud má pacient metastázy v játrech, jsou povoleny hodnoty ALT a/nebo AST nižší nebo rovné 5x ULN.
   3. Renální: Je-li negativní proteinurie na proužku moči, sérový kreatinin (sCR) nižší než 2 mg/dl nebo clearance kreatininu v moči vyšší nebo rovna 60 ml/min. Pokud je moč 1+ pozitivní (30 mg/dl), bílkovina v moči musí být nižší nebo rovna 1 g/24 hodin a naměřená clearance kreatininu musí být vyšší nebo rovna 60 ml/min.
   4. Jiné: Protrombinový čas (PT) a parciální tromboplastinový čas (PTT) v normálních mezích.
7. Měřitelná nemoc. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno v kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) během 4 týdnů před první dávkou GC1008 (nádorová léze musí být nová nebo progresivní, pokud se nachází v dříve ozářené oblasti.
8. Pacienti musí mít negativní test (protilátka a/nebo antigen) na viry hepatitidy B a C a virus lidské imunodeficience (HIV), pokud výsledek neodpovídá předchozí vakcinaci nebo předchozí infekci s úplným uzdravením.
9. V době zařazení do studie musí být u pacientů více než 4 týdny od velkého chirurgického zákroku, radioterapie, chemoterapie (délka nebo rovno 6 týdnů, pokud byli léčeni nitrosomočovinou, mitomycinem nebo monoklonálními protilátkami, jako je bevacizumab), imunoterapie nebo bioterapie /cílené terapie a zotavil se z toxicity předchozí léčby na nižší nebo rovný 1. stupni, s výjimkou alopecie. Současná léčba rakoviny není povolena. (U pacientů, kteří dostávali dlouhodobě působící látky, je třeba zvážit interval bez léčby 2 poločasy.)
10. Pacienti musí být schopni dát písemný informovaný souhlas s účastí. Pacienti nemusí mít souhlas trvalou plnou mocí.
11. Pacienti mužského a ženského pohlaví s potenciálem produkovat děti musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během zařazení do studie a užívání experimentálního léku a po dobu alespoň 3 měsíců po poslední léčbě. U pacientek ve fertilním věku musí být potvrzen negativní těhotenský test v séru do 7 dnů od podání úvodní dávky terapie GC1008.
12. Dokumentace očkování proti chřipce, pokud je zaregistrováno během chřipkové sezóny (jak je definováno dostupností vakcíny). Jinak by pacienti měli dostat současnou vakcínu proti chřipce alespoň 1 týden před zahájením léčby GC1008.
13. Pro analýzy musí být k dispozici vzorky nádoru před léčbou, jako jsou parafínové bloky nebo nebarvená sklíčka.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

1. Metastázy centrálního nervového systému (CNS), meningeální karcinomatóza, maligní záchvaty nebo onemocnění, které buď způsobuje nebo ohrožuje neurologický kompromis (např. nestabilní vertebrální metastázy).
2. Ascites nebo pleurální výpotky v anamnéze, pokud nebyly úspěšně léčeny, zcela vymizely a pacient nebyl pro tyto stavy léčen déle než 4 měsíce.
3. Aktivní tromboflebitida, tromboembolismus, hyperkoagulační stavy, krvácení nebo použití antikoagulační léčby (včetně protidestičkových látek). Pacienti s hlubokou žilní trombózou v anamnéze se mohou zúčastnit, pokud jsou úspěšně léčeni, zcela vymizí a nebyla jim podávána žádná léčba po dobu delší než 4 měsíce.
4. Hyperkalcémie: Vápník vyšší než 11,0 mg/dl (2,75 mmol/l) nereagující nebo nekontrolovaný jako odpověď na standardní terapii (např. bisfosfonáty).
5. Těhotné nebo kojící ženy kvůli neznámým účinkům GC1008 na vyvíjející se plod nebo novorozence.
6. Pacienti s diagnózou jiného zhoubného nádoru – pokud není po kurativní záměrné terapii pacient po dobu alespoň 5 let bez onemocnění a pravděpodobnost recidivy předchozí malignity je menší než 5 procent. Do této studie jsou vhodní pacienti s kurativně léčeným časným stádiem spinocelulárního karcinomu kůže, bazaliomem kůže nebo cervikální intraepiteliální neoplazií (CIN).
7. Pacienti s transplantovaným orgánem, včetně těch, kteří podstoupili alogenní transplantaci kostní dřeně.
8. Použití zkoumaných látek během 4 týdnů před zařazením do studie (do 6 týdnů, pokud byla léčba prováděna dlouhodobě působícím činidlem, jako je monoklonální protilátka).

9. Pacienti na imunosupresivní léčbě včetně:

   1. Systémová léčba kortikosteroidy z jakéhokoli důvodu, včetně substituční léčby hypoadrenalismu. Zúčastnit se mohou pacienti užívající inhalační nebo topické kortikosteroidy.
   2. Pacienti užívající cyklosporin A, takrolimus nebo sirolimus nejsou způsobilí pro tuto studii.
10. Závažné nebo nekontrolované onemocnění, jako je městnavé srdeční selhání (CHF), infarkt myokardu, symptomatické onemocnění koronárních tepen, významné ventrikulární arytmie během posledních 6 měsíců nebo významná plicní dysfunkce. Zúčastnit se mohou pacienti se vzdálenou anamnézou astmatu nebo aktivním mírným astmatem.
11. Aktivní infekce, včetně nevysvětlitelné horečky (teplota vyšší než 38,1 YC), nebo antibiotická terapie během 1 týdne před zařazením.
12. Systémové autoimunitní onemocnění (např. systémový lupus erythematodes, aktivní revmatoidní artritida atd.).
13. Známá alergie na kteroukoli složku GC1008.

14. Pacienti, kteří mají podle názoru zkoušejícího závažné zdravotní nebo psychosociální problémy, které vyžadují vyloučení. Příklady významných problémů zahrnují, ale nejsou omezeny na:

    1. Jiné závažné zdravotní stavy nesouvisející s malignitou, u kterých lze očekávat, že omezí očekávanou délku života na méně než 2 roky (např. cirhóza jater) nebo významně zvýší riziko SAE.
    2. Jakýkoli stav, psychiatrický nebo jiný, který by vylučoval informovaný souhlas, důsledné sledování nebo dodržování jakéhokoli aspektu studie (např. neléčená schizofrenie nebo jiné významné kognitivní poruchy).
    3. Pacienti, kteří v současné době zneužívají drogy nebo alkohol, nebo podle názoru výzkumníka na vysoké úrovni pro špatnou compliance.
15. Pouze část 2: Předchozí terapie antagonistou TGFBeta, jako je protilátka, receptor nebo inhibitor kinázy nebo anti-sense terapie.