Parte 2 do estudo de fase 1 do GC1008 para tratar melanoma avançado (a parte 2 aceitará e tratará apenas pacientes com melanoma maligno avançado)

• Todos os critérios de inclusão e exclusão devem ser atendidos e confirmados antes da inscrição. A menos que especificado, todos os intervalos normais de laboratório mencionados nos critérios de inclusão e exclusão referem-se a critérios institucionais. A menos que especificado de outra forma, todos os critérios de inclusão, exclusão e retirada de pacientes se aplicam tanto à Parte 1 quanto à Parte 2 deste estudo de Fase 1.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO:<TAB>

1. Na Parte 1, Escalonamento de Dose: Pacientes com carcinoma de células renais ou melanoma maligno com confirmação histológica, localmente avançado e cirurgicamente inoperável ou metastático.

   Na Parte 2, Expansão do Paciente: Pacientes com melanoma maligno metastático ou localmente avançado confirmado histologicamente e inoperável cirurgicamente.

   Nas Partes 1 e 2: Todos os pacientes devem ter falhado maior ou igual a 1 terapia anterior e os pacientes em potencial podem não ser elegíveis para tratamento com intenção curativa (por exemplo, ressecção cirúrgica potencialmente curativa ou quimioterapia). Outras terapias qualificadas incluem qualquer abordagem médica, cirúrgica, de radiação ou experimental usada para potencial benefício terapêutico (mas não para fins de diagnóstico) em pacientes com doença avançada.

   Além disso, na Parte 1, os pacientes com carcinoma de células renais devem ter falhado com temsirolimus e sorafenibe ou sunitinibe como parte de suas terapias anteriores.

2. Idade maior ou igual a 18 anos.
3. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 2.
4. Albumina sérica maior ou igual a 3,0 g/dL.
5. Sobrevida esperada maior ou igual a 5 meses.

6. Função adequada dos órgãos, incluindo:

   1. Medula: Hemoglobina maior ou igual a 10,0 g/dL, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1.500/mm(3) e plaquetas maior ou igual a 100.000/mm(3).
   2. Hepática: bilirrubina total sérica menor ou igual a 1,5 x limite superior do normal (LSN) (pacientes com doença de Gilberts podem ser incluídos se sua bilirrubina total for menor ou igual a 3,0 mg/dL), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) menor ou igual a 2,5 x LSN. Se o paciente tiver metástases hepáticas conhecidas, um ALT e/ou AST menor ou igual a 5 x LSN são permitidos.
   3. Renal: Se proteinúria negativa na vareta de urina, creatinina sérica (sCR) menor que 2 mg/dL ou depuração de creatinina na urina maior ou igual a 60 mL/min. Se a urina for 1+ positiva (30 mg/dL), a proteína na urina deve ser menor ou igual a 1 g/24 horas e a depuração de creatinina medida maior ou igual a 60 mL/min.
   4. Outros: Tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) dentro dos limites normais.
7. Doença mensurável. Os pacientes devem ter doença mensurável conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) dentro de 4 semanas antes da primeira dose de GC1008 (a lesão tumoral deve ser nova ou progressiva se estiver em uma região previamente irradiada.
8. Os pacientes devem apresentar teste negativo (anticorpo e/ou antígeno) para os vírus das hepatites B e C e vírus da imunodeficiência humana (HIV), a menos que o resultado seja compatível com vacinação prévia ou infecção prévia com recuperação total.
9. No momento da inscrição, os pacientes devem ter mais de 4 semanas desde cirurgia de grande porte, radioterapia, quimioterapia (maior ou igual a 6 semanas se foram tratados com nitrosouréia, mitomicina ou anticorpos monoclonais como bevacizumabe), imunoterapia ou bioterapia /terapias direcionadas e recuperados da toxicidade do tratamento anterior para menor ou igual ao Grau 1, exclusivo de alopecia. A terapia concomitante contra o câncer não é permitida. (Em pacientes que receberam agentes de ação prolongada, um intervalo sem tratamento de 2 meias-vidas deve ser considerado.)
10. Os pacientes devem ser capazes de dar consentimento informado por escrito para participar. Os pacientes não podem ser consentidos por uma procuração duradoura.
11. Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção eficaz enquanto inscritos no estudo e recebendo o medicamento experimental e por pelo menos 3 meses após o último tratamento. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo confirmado dentro de 7 dias após o recebimento da dose inicial da terapia GC1008.
12. Documentação de vacinação contra a gripe se inscrito durante a temporada de gripe (conforme definido pela disponibilidade da vacina). Caso contrário, os pacientes devem receber a vacina contra gripe atual maior ou igual a 1 semana antes de iniciar a terapia GC1008.
13. Amostras tumorais pré-tratamento, como blocos de parafina ou lâminas não coradas, devem estar disponíveis para análise.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

1. Metástases do sistema nervoso central (SNC), carcinomatose meníngea, convulsões malignas ou uma doença que cause ou ameace o comprometimento neurológico (por exemplo, metástases vertebrais instáveis).
2. História de ascite ou derrames pleurais, a menos que tratados com sucesso, foram completamente resolvidos, e o paciente não foi tratado para essas condições por mais de 4 meses.
3. Tromboflebite ativa, tromboembolismo, estados de hipercoagulabilidade, sangramento ou uso de terapia anticoagulante (incluindo agentes antiplaquetários). Pacientes com histórico de trombose venosa profunda podem participar se tratados com sucesso, completamente resolvidos e nenhum tratamento for administrado por mais de 4 meses.
4. Hipercalcemia: Cálcio superior a 11,0 mg/dL (2,75 mmol/L) não responsivo ou não controlado em resposta à terapia padrão (por exemplo, bisfosfonatos).
5. Mulheres grávidas ou lactantes, devido aos efeitos desconhecidos do GC1008 no feto em desenvolvimento ou recém-nascido.
6. Pacientes diagnosticados com outra malignidade - a menos que após terapia com intenção curativa, o paciente está livre da doença há pelo menos 5 anos e a probabilidade de recorrência da malignidade anterior é inferior a 5%. Pacientes com carcinoma de células escamosas em estágio inicial tratado curativamente, carcinoma basocelular da pele ou neoplasia intraepitelial cervical (CIN) são elegíveis para este estudo.
7. Pacientes com transplante de órgãos, incluindo aqueles que receberam transplante alogênico de medula óssea.
8. Uso de agentes experimentais dentro de 4 semanas antes da inclusão no estudo (dentro de 6 semanas se o tratamento foi com um agente de ação prolongada, como um anticorpo monoclonal).

9. Pacientes em terapia imunossupressora, incluindo:

   1. Corticoterapia sistêmica por qualquer motivo, incluindo terapia de reposição para hipoadrenalismo. Pacientes recebendo corticoides inalatórios ou tópicos podem participar.
   2. Os pacientes que recebem ciclosporina A, tacrolimus ou sirolimus não são elegíveis para este estudo.
10. Doença médica significativa ou não controlada, como insuficiência cardíaca congestiva (ICC), infarto do miocárdio, doença arterial coronariana sintomática, arritmias ventriculares significativas nos últimos 6 meses ou disfunção pulmonar significativa. Pacientes com histórico remoto de asma ou asma leve ativa podem participar.
11. Infecção ativa, incluindo febre inexplicável (temperatura superior a 38,1 YC) ou antibioticoterapia dentro de 1 semana antes da inscrição.
12. Doença autoimune sistêmica (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide ativa, etc.).
13. Uma alergia conhecida a qualquer componente do GC1008.

14. Pacientes que, na opinião do Investigador, têm problemas médicos ou psicossociais significativos que justifiquem a exclusão. Exemplos de problemas significativos incluem, mas não estão limitados a:

    1. Outras condições médicas graves não associadas a malignidades que podem limitar a expectativa de vida a menos de 2 anos (por exemplo, cirrose hepática) ou aumentar significativamente o risco de SAEs.
    2. Qualquer condição, psiquiátrica ou não, que impeça o consentimento informado, acompanhamento consistente ou conformidade com qualquer aspecto do estudo (por exemplo, esquizofrenia não tratada ou outro comprometimento cognitivo significativo).
    3. Pacientes que atualmente abusam de drogas ou álcool ou, na opinião do investigador, estão em alta por baixa adesão.
15. Parte 2 apenas: Terapia prévia com um antagonista de TGFBeta, como um anticorpo, receptor ou inibidor de quinase ou terapia anti-sentido.