Parte 2 dello studio di fase 1 di GC1008 per il trattamento del melanoma avanzato (la parte 2 accetterà e tratterà solo pazienti con melanoma maligno avanzato)

• Tutti i criteri di inclusione ed esclusione devono essere soddisfatti e confermati prima dell'iscrizione. A meno che non sia specificato, tutti gli intervalli normali di laboratorio menzionati nei criteri di inclusione ed esclusione si riferiscono a criteri istituzionali. Se non diversamente specificato, tutti i criteri di inclusione, esclusione e ritiro dei pazienti si applicano sia alla Parte 1 che alla Parte 2 di questo studio di Fase 1.

CRITERI DI INCLUSIONE:<TAB>

1. Nella Parte 1, Aumento della dose: sono ammissibili i pazienti con carcinoma a cellule renali istologicamente confermato, localmente avanzato e chirurgicamente inoperabile o metastatico o melanoma maligno.

   Nella Parte 2, Espansione del paziente: sono ammissibili i pazienti con melanoma maligno confermato istologicamente, localmente avanzato e chirurgicamente inoperabile o metastatico.

   In entrambe le parti 1 e 2: tutti i pazienti devono aver fallito una terapia precedente maggiore o uguale a 1 e i potenziali pazienti potrebbero non essere idonei per il trattamento con intento curativo (ad esempio, resezione chirurgica o chemioterapia potenzialmente curativa). Altre terapie qualificanti includono qualsiasi approccio medico, chirurgico, radioterapico o sperimentale utilizzato per un potenziale beneficio terapeutico (ma non per scopi diagnostici) in pazienti con malattia avanzata.

   Inoltre, nella Parte 1, i pazienti con carcinoma a cellule renali devono aver fallito temsirolimus e sorafenib o sunitinib come parte delle loro precedenti terapie.

2. Età maggiore o uguale a 18 anni.
3. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2.
4. Albumina sierica maggiore o uguale a 3,0 g/dL.
5. Sopravvivenza attesa maggiore o uguale a 5 mesi.

6. Adeguata funzione degli organi, tra cui:

   1. Midollo: Emoglobina maggiore o uguale a 10,0 g/dL, conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1.500/mm(3) e piastrine maggiore o uguale a 100.000/mm(3).
   2. Epatico: bilirubina totale sierica inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (i pazienti con malattia di Gilbert possono essere inclusi se la loro bilirubina totale è inferiore o uguale a 3,0 mg/dL), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) inferiore o uguale a 2,5 x ULN. Se il paziente ha metastasi epatiche note, sono consentiti valori di ALT e/o AST inferiori o uguali a 5 x ULN.
   3. Renale: Se proteinuria negativa sul dipstick urinario, creatinina sierica (sCR) inferiore a 2 mg/dL o clearance della creatinina urinaria maggiore o uguale a 60 ml/min. Se l'urina è 1+ positiva (30 mg/dL), le proteine ​​urinarie devono essere inferiori o uguali a 1 g/24 ore e la clearance della creatinina misurata maggiore o uguale a 60 ml/min.
   4. Altro: tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) entro i limiti normali.
7. Malattia misurabile. I pazienti devono avere una malattia misurabile come definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) entro 4 settimane prima della prima dose di GC1008 (la lesione tumorale deve essere nuova o progressiva se in una regione precedentemente irradiata.
8. I pazienti devono avere un test negativo (anticorpo e/o antigene) per i virus dell'epatite B e C e per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), a meno che il risultato non sia coerente con una precedente vaccinazione o una precedente infezione con guarigione completa.
9. Al momento dell'arruolamento, i pazienti devono avere più di 4 settimane dall'intervento chirurgico maggiore, radioterapia, chemioterapia (maggiore o uguale a 6 settimane se sono stati trattati con nitrosourea, mitomicina o anticorpi monoclonali come bevacizumab), immunoterapia o bioterapia /terapie mirate e guarigione dalla tossicità del trattamento precedente a un grado inferiore o uguale a 1, esclusa l'alopecia. La terapia oncologica concomitante non è consentita. (Nei pazienti che hanno ricevuto agenti a lunga durata d'azione, deve essere considerato un intervallo libero da trattamento di 2 emivite.)
10. I pazienti devono essere in grado di dare il consenso informato scritto per partecipare. I pazienti non possono essere acconsentiti da una procura duratura.
11. I pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante l'arruolamento nello studio e ricevere il farmaco sperimentale e per almeno 3 mesi dopo l'ultimo trattamento. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo confermato entro 7 giorni dalla somministrazione della dose iniziale della terapia con GC1008.
12. Documentazione della vaccinazione antinfluenzale se iscritti durante la stagione influenzale (come definita dalla disponibilità del vaccino). In caso contrario, i pazienti dovrebbero ricevere l'attuale vaccino antinfluenzale maggiore o uguale a 1 settimana prima dell'inizio della terapia con GC1008.
13. I campioni tumorali pre-trattamento, come blocchi di paraffina o vetrini non colorati, devono essere disponibili per le analisi.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC), carcinomatosi meningea, convulsioni maligne o una malattia che causa o minaccia una compromissione neurologica (ad esempio, metastasi vertebrali instabili).
2. Storia di ascite o versamenti pleurici, a meno che non siano stati trattati con successo, completamente risolti e il paziente non è stato trattato per queste condizioni per più di 4 mesi.
3. Tromboflebite attiva, tromboembolia, stati di ipercoagulabilità, sanguinamento o uso di terapia anticoagulante (inclusi agenti antipiastrinici). I pazienti con una storia di trombosi venosa profonda possono partecipare se trattati con successo, completamente risolti e nessun trattamento è stato somministrato per più di 4 mesi.
4. Ipercalcemia: calcio superiore a 11,0 mg/dL (2,75 mmol/L) non responsivo o non controllato in risposta alla terapia standard (ad esempio, bifosfonati).
5. Donne in gravidanza o che allattano, a causa degli effetti sconosciuti di GC1008 sul feto in via di sviluppo o sul neonato.
6. Pazienti con diagnosi di un altro tumore maligno - a meno che non segua una terapia con intento curativo, il paziente è libero da malattia da almeno 5 anni e la probabilità di recidiva del tumore maligno precedente è inferiore al 5%. I pazienti con carcinoma a cellule squamose della pelle in stadio iniziale trattato curativamente, carcinoma a cellule basali della pelle o neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN) sono eleggibili per questo studio.
7. Pazienti con trapianto d'organo, compresi quelli che hanno ricevuto un trapianto allogenico di midollo osseo.
8. Uso di agenti sperimentali entro 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio (entro 6 settimane se il trattamento era con un agente a lunga durata d'azione come un anticorpo monoclonale).

9. Pazienti in terapia immunosoppressiva tra cui:

   1. Terapia sistemica con corticosteroidi per qualsiasi motivo, inclusa la terapia sostitutiva per l'iposurrenalismo. Possono partecipare i pazienti che ricevono corticosteroidi per via inalatoria o topica.
   2. I pazienti che ricevono ciclosporina A, tacrolimus o sirolimus non sono eleggibili per questo studio.
10. Malattie mediche significative o non controllate, come insufficienza cardiaca congestizia (CHF), infarto del miocardio, malattia coronarica sintomatica, aritmie ventricolari significative negli ultimi 6 mesi o disfunzione polmonare significativa. Possono partecipare i pazienti con una storia remota di asma o asma lieve attivo.
11. Infezione attiva, inclusa febbre inspiegabile (temperatura superiore a 38,1 YC) o terapia antibiotica entro 1 settimana prima dell'arruolamento.
12. Malattia autoimmune sistemica (ad esempio, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide attiva, ecc.).
13. Un'allergia nota a qualsiasi componente di GC1008.

14. Pazienti che, a giudizio dello Sperimentatore, presentano problemi medici o psicosociali significativi che giustificano l'esclusione. Esempi di problemi significativi includono, ma non sono limitati a:

    1. Altre gravi condizioni mediche non associate a malignità che possono limitare l'aspettativa di vita a meno di 2 anni (ad esempio, cirrosi epatica) o aumentare significativamente il rischio di SAE.
    2. Qualsiasi condizione, psichiatrica o di altro tipo, che precluderebbe il consenso informato, un follow-up coerente o la conformità con qualsiasi aspetto dello studio (ad esempio, schizofrenia non trattata o altro significativo deterioramento cognitivo).
    3. Pazienti che attualmente abusano di droghe o alcol o, a parere dell'investigatore, in alto per scarsa compliance.
15. Solo parte 2: precedente terapia con un antagonista del TGFBeta, come un anticorpo, un recettore o un inibitore della chinasi o una terapia antisenso.