Parte 2 del estudio de fase 1 de GC1008 para tratar el melanoma avanzado (la parte 2 solo aceptará y tratará a pacientes con melanoma maligno avanzado)

• Todos los criterios de inclusión y exclusión deben cumplirse y confirmarse antes de la inscripción. A menos que se especifique, todos los rangos normales de laboratorio que se mencionan en los criterios de inclusión y exclusión se refieren a criterios institucionales. A menos que se especifique lo contrario, todos los criterios de inclusión, exclusión y retiro de pacientes se aplican tanto a la Parte 1 como a la Parte 2 de este estudio de Fase 1.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:<TAB>

1. En la Parte 1, Aumento de la dosis: Los pacientes con carcinoma de células renales o melanoma maligno confirmado histológicamente, localmente avanzado y quirúrgicamente inoperable o metastásico son elegibles.

   En la Parte 2, Ampliación de pacientes: Los pacientes con melanoma maligno metastásico o localmente avanzado e inoperable quirúrgicamente confirmado histológicamente son elegibles.

   Tanto en la Parte 1 como en la Parte 2: todos los pacientes deben haber fracasado en una terapia previa igual o superior a 1 y es posible que los pacientes potenciales no sean elegibles para un tratamiento con intención curativa (p. ej., resección quirúrgica potencialmente curativa o quimioterapia). Otras terapias que califican incluyen cualquier enfoque médico, quirúrgico, de radiación o de investigación utilizado para un posible beneficio terapéutico (pero no con fines de diagnóstico) en pacientes con enfermedad avanzada.

   Además, en la Parte 1, los pacientes con carcinoma de células renales deben haber fracasado con temsirolimus y sorafenib o sunitinib como parte de sus terapias previas.

2. Edad mayor o igual a 18 años.
3. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 a 2.
4. Albúmina sérica mayor o igual a 3,0 g/dL.
5. Supervivencia esperada mayor o igual a 5 meses.

6. Función adecuada de los órganos, que incluye:

   1. Médula: hemoglobina mayor o igual a 10,0 g/dl, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) mayor o igual a 1500/mm(3) y plaquetas mayor o igual a 100 000/mm(3).
   2. Hepático: bilirrubina total en suero inferior o igual a 1,5 x límite superior normal (LSN) (los pacientes con enfermedad de Gilbert pueden incluirse si su bilirrubina total es inferior o igual a 3,0 mg/dl), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) inferior o igual a 2,5 x LSN. Si el paciente tiene metástasis hepáticas conocidas, se permite una ALT y/o AST inferior o igual a 5 x LSN.
   3. Renal: si proteinuria negativa en la tira reactiva de orina, creatinina sérica (SCR) inferior a 2 mg/dl o aclaramiento de creatinina en orina superior o igual a 60 ml/min. Si la orina es 1+ positiva (30 mg/dL), la proteína en la orina debe ser inferior o igual a 1 g/24 horas y la depuración de creatinina medida debe ser superior o igual a 60 mL/min.
   4. Otros: tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) dentro de los rangos normales.
7. Enfermedad medible. Los pacientes deben tener una enfermedad medible según lo definido por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de GC1008 (la lesión tumoral debe ser nueva o progresiva si se encuentra en una región previamente irradiada.
8. Los pacientes deben tener una prueba negativa (anticuerpo y/o antígeno) para los virus de la hepatitis B y C y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), a menos que el resultado sea compatible con una vacunación previa o una infección previa con recuperación completa.
9. En el momento de la inscripción, los pacientes deben tener más de 4 semanas desde cirugía mayor, radioterapia, quimioterapia (mayor o igual a 6 semanas si fueron tratados con nitrosourea, mitomicina o anticuerpos monoclonales como bevacizumab), inmunoterapia o bioterapia. /terapias dirigidas y se recuperó de la toxicidad del tratamiento anterior a un grado menor o igual a 1, sin incluir la alopecia. No se permite la terapia simultánea contra el cáncer. (En pacientes que recibieron agentes de acción prolongada, se debe considerar un intervalo sin tratamiento de 2 vidas medias).
10. Los pacientes deben poder dar su consentimiento informado por escrito para participar. Los pacientes pueden no estar autorizados por un poder notarial duradero.
11. Los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos mientras estén inscritos en el estudio y reciban el fármaco experimental, y durante al menos 3 meses después del último tratamiento. Las pacientes con potencial de procrear deben tener una prueba de embarazo en suero negativa confirmada dentro de los 7 días de haber recibido la dosis inicial de la terapia con GC1008.
12. Documentación de vacunación contra la influenza si se inscribió durante la temporada de influenza (según lo definido por la disponibilidad de la vacuna). De lo contrario, los pacientes deben recibir la vacuna antigripal actual durante una semana o más antes de comenzar la terapia con GC1008.
13. Las muestras de tumor previas al tratamiento, como bloques de parafina o portaobjetos sin teñir, deben estar disponibles para los análisis.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

1. Metástasis del sistema nervioso central (SNC), carcinomatosis meníngea, convulsiones malignas o una enfermedad que cause o amenace compromiso neurológico (p. ej., metástasis vertebrales inestables).
2. Antecedentes de ascitis o derrames pleurales, a menos que se hayan tratado con éxito, se hayan resuelto por completo y el paciente no haya sido tratado por estas afecciones durante más de 4 meses.
3. Tromboflebitis activa, tromboembolismo, estados de hipercoagulabilidad, sangrado o uso de terapia anticoagulante (incluyendo agentes antiplaquetarios). Los pacientes con antecedentes de trombosis venosa profunda pueden participar si se tratan con éxito, se resuelven por completo y no se les ha administrado ningún tratamiento durante más de 4 meses.
4. Hipercalcemia: Calcio superior a 11,0 mg/dL (2,75 mmol/L) que no responde o no se controla en respuesta a la terapia estándar (p. ej., bisfosfonatos).
5. Mujeres embarazadas o lactantes, debido a los efectos desconocidos de GC1008 en el feto en desarrollo o en el recién nacido.
6. Pacientes diagnosticados con otra neoplasia maligna, a menos que después de una terapia de intención curativa, el paciente haya estado libre de la enfermedad durante al menos 5 años y la probabilidad de recurrencia de la neoplasia maligna previa sea inferior al 5 por ciento. Los pacientes con carcinoma de células escamosas de la piel en estadio temprano, carcinoma de células basales de la piel o neoplasia intraepitelial cervical (CIN) tratados curativamente son elegibles para este estudio.
7. Pacientes con trasplante de órgano, incluidos los que han recibido un trasplante alogénico de médula ósea.
8. Uso de agentes en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio (dentro de las 6 semanas si el tratamiento fue con un agente de acción prolongada, como un anticuerpo monoclonal).

9. Pacientes en terapia inmunosupresora incluyendo:

   1. Terapia con corticosteroides sistémicos por cualquier motivo, incluida la terapia de reemplazo para el hipoadrenalismo. Pueden participar pacientes que reciben corticosteroides inhalados o tópicos.
   2. Los pacientes que reciben ciclosporina A, tacrolimus o sirolimus no son elegibles para este estudio.
10. Enfermedad médica significativa o no controlada, como insuficiencia cardíaca congestiva (CHF), infarto de miocardio, enfermedad arterial coronaria sintomática, arritmias ventriculares significativas en los últimos 6 meses o disfunción pulmonar significativa. Pueden participar pacientes con antecedentes remotos de asma o asma leve activa.
11. Infección activa, incluida fiebre inexplicable (temperatura superior a 38,1 YC) o terapia con antibióticos dentro de la semana anterior a la inscripción.
12. Enfermedad autoinmune sistémica (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide activa, etc.).
13. Una alergia conocida a cualquier componente de GC1008.

14. Pacientes que, en opinión del Investigador, tengan problemas médicos o psicosociales significativos que justifiquen la exclusión. Los ejemplos de problemas significativos incluyen, pero no se limitan a:

    1. Otras afecciones médicas graves no asociadas a neoplasias malignas que pueden limitar la esperanza de vida a menos de 2 años (p. ej., cirrosis hepática) o aumentar significativamente el riesgo de EAG.
    2. Cualquier condición, psiquiátrica o de otro tipo, que impida el consentimiento informado, el seguimiento constante o el cumplimiento de cualquier aspecto del estudio (p. ej., esquizofrenia no tratada u otro deterioro cognitivo significativo).
    3. Pacientes que actualmente abusan de drogas o alcohol o, en opinión del Investigador, en alto por mal cumplimiento.
15. Parte 2 únicamente: Terapia previa con un antagonista de TGFBeta, como un anticuerpo, receptor o inhibidor de cinasa o terapia antisentido.