Étude ATX : une étude sur Avastin (bevacizumab), Tarceva (erlotinib) et Xeloda (capécitabine) chez des patients atteints d'un cancer du pancréas localement avancé et/ou métastatique

Expérimental: 1

Médicament: bevacizumab [Avastin]

Doses croissantes de 5/10mg/kg q2w

Médicament: capécitabine [Xeloda]

Doses croissantes de 500/650/750/900mg/m2 bid

Médicament: erlotinib [Tarceva]

Des doses croissantes de 100/150 mg par jour

Partie 1 : Dose maximale tolérée (MTD) de capécitabine

La MTD pour chacun des médicaments a été définie comme la dose la plus faible étudiée ayant entraîné une toxicité limitant la dose (DLT) chez au moins 33 % (%) des participants de la même catégorie de qualité. La DLT était définie comme toute toxicité supérieure ou égale à (>=) Grade (G) 3 ou G4 ; > = Toxicités non hématologiques G3 directement liées au traitement de l'étude (autres que nausées/vomissements non traités, alopécie, bilirubinémie G3/G4 pendant moins de 7 jours en raison d'un œdème du canal cholédocien et d'une anémie) ; Thrombocytopénie G4, neutropénie durant >= 7 jours ou thrombocytopénie G3 avec complications, nécessitant des transfusions, neutropénie fébrile ; arrêt de la prise orale de CAP et/ou d'ERL pendant >= 7 jours, et/ou annulation d'une ou plusieurs perfusions de BEV en raison d'événements indésirables (EI).

Partie 1 : DMT d'Erlotinib

La MTD pour chacun des médicaments a été définie comme la dose la plus faible étudiée ayant entraîné une DLT chez au moins 33 % des participants de la même catégorie de qualité. La DLT a été définie comme une toxicité >= G3 ou G4 ; > = Toxicités non hématologiques G3 directement liées au traitement de l'étude (autres que nausées/vomissements non traités, alopécie, bilirubinémie G3/G4 pendant moins de 7 jours en raison d'un œdème du canal cholédocien et d'une anémie) ; Thrombocytopénie G4, neutropénie durant >= 7 jours ou thrombocytopénie G3 avec complications, nécessitant des transfusions, neutropénie fébrile ; arrêt de la prise orale de CAP et/ou d'ERL pendant >= 7 jours, et/ou annulation d'une ou plusieurs perfusions de BEV en raison d'EI.

Partie 1 : DMT du bevacizumab

La MTD pour chacun des médicaments a été définie comme la dose la plus faible étudiée ayant entraîné une DLT chez au moins 33 % des participants de la même catégorie de qualité. La DLT a été définie comme une toxicité >= G3 ou G4 ; > = Toxicités non hématologiques G3 directement liées au traitement de l'étude (autres que nausées/vomissements non traités, alopécie, bilirubinémie G3/G4 pendant moins de 7 jours en raison d'un œdème du canal cholédocien et d'une anémie) ; Thrombocytopénie G4, neutropénie durant >= 7 jours ou thrombocytopénie G3 avec complications, nécessitant des transfusions, neutropénie fébrile ; arrêt de la prise orale de CAP et/ou d'ERL pendant >= 7 jours, et/ou annulation d'une ou plusieurs perfusions de BEV en raison d'EI.

Partie 1 : Dose préliminaire recommandée (PRD) de capécitabine pour la partie 2

Une fois la MTD atteinte, le niveau de dose inférieur précédent a été utilisé comme PRD. La MTD pour chacun des médicaments a été définie comme la dose la plus faible étudiée ayant entraîné une toxicité limitant la dose (DLT) chez au moins 33 % des participants de la même catégorie de qualité. La DLT a été définie comme une toxicité >= G3 ou G4 ; > = Toxicités non hématologiques G3 directement liées au traitement de l'étude (autres que nausées/vomissements non traités, alopécie, bilirubinémie G3/G4 pendant moins de 7 jours en raison d'un œdème du canal cholédocien et d'une anémie) ; Thrombocytopénie G4, neutropénie durant >= 7 jours ou thrombocytopénie G3 avec complications, nécessitant des transfusions, neutropénie fébrile ; arrêt de la prise orale de CAP et/ou d'ERL pendant >= 7 jours, et/ou annulation d'une ou plusieurs perfusions de BEV en raison d'EI. Si la MTD n'était pas définie pour un traitement médicamenteux, la dose maximale prévue de ce médicament particulier était considérée comme PRD pour la partie 2.

Partie 1 : PRD de l'erlotinib pour la partie 2

Une fois la MTD atteinte, le niveau de dose inférieur précédent a été utilisé comme PRD. La MTD pour chacun des médicaments a été définie comme la dose la plus faible étudiée ayant entraîné une DLT chez au moins 33 % des participants de la même catégorie de qualité. La DLT a été définie comme une toxicité >= G3 ou G4 ; > = Toxicités non hématologiques G3 directement liées au traitement de l'étude (autres que nausées/vomissements non traités, alopécie, bilirubinémie G3/G4 pendant moins de 7 jours en raison d'un œdème du canal cholédocien et d'une anémie) ; Thrombocytopénie G4, neutropénie durant >= 7 jours ou thrombocytopénie G3 avec complications, nécessitant des transfusions, neutropénie fébrile ; arrêt de la prise orale de CAP et/ou d'ERL pendant >= 7 jours, et/ou annulation d'une ou plusieurs perfusions de BEV en raison d'EI. Si la MTD n'était pas définie pour un traitement médicamenteux, la dose maximale prévue de ce médicament particulier était considérée comme PRD pour la partie 2.

Partie 1 : PRD du bevacizumab pour la partie 2

Une fois la MTD atteinte, le niveau de dose inférieur précédent a été utilisé comme PRD. La MTD pour chacun des médicaments a été définie comme la dose la plus faible étudiée ayant entraîné une DLT chez au moins 33 % des participants de la même catégorie de qualité. La DLT a été définie comme une toxicité >= G3 ou G4 ; > = Toxicités non hématologiques G3 directement liées au traitement de l'étude (autres que nausées/vomissements non traités, alopécie, bilirubinémie G3/G4 pendant moins de 7 jours en raison d'un œdème du canal cholédocien et d'une anémie) ; Thrombocytopénie G4, neutropénie durant >= 7 jours ou thrombocytopénie G3 avec complications, nécessitant des transfusions, neutropénie fébrile ; arrêt de la prise orale de CAP et/ou d'ERL pendant >= 7 jours, et/ou annulation d'une ou plusieurs perfusions de BEV en raison d'EI. Si la MTD n'était pas définie pour un traitement médicamenteux, la dose maximale prévue de ce médicament particulier était considérée comme PRD pour la partie 2.

Partie 1 : Concentration sérique maximale (Cmax) de l'erlotinib et de son métabolite OSI-420 (CP373420), de la capécitabine et de ses métabolites (5'-désoxy-5-fluorocytidine [5'-DFCR] et 5'-désoxy-5-fluorouridine [ 5'-DFUR])

Partie 1 : Temps nécessaire pour atteindre la Cmax (Tmax) de l'erlotinib et de son métabolite OSI-420 (CP373420), de la capécitabine et de ses métabolites (5'-DFCR et 5'-DFUR)

Partie 1 : Dernière concentration médicamenteuse quantifiable (Clast) de l'erlotinib et de son métabolite OSI-420 (CP373420), de la capécitabine et de ses métabolites (5'-DFCR et 5'-DFUR)

Partie 1 : Aire sous la courbe concentration plasmatique-temps du temps 0 au temps de la dernière concentration mesurable (AUClast) de l'erlotinib et de son métabolite OSI-420 (CP373420), de la capécitabine et de ses métabolites (5'-DFCR et 5'- DFUR)

Partie 2 : Pourcentage de participants sans progression de la maladie

Conformément à la version (v) 1.1 des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST), la maladie évolutive (MP) est définie comme une augmentation d'au moins 20 % de la somme du diamètre le plus long des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme du diamètre le plus long enregistrées depuis le début du traitement ou l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions (lésions cibles et non cibles) ou la progression sans équivoque de lésions non cibles existantes.

Partie 2 : Pourcentage de participants avec contrôle de la maladie

Un participant a été défini comme ayant une maladie contrôlée s'il a obtenu une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP) ou une maladie stable (SD) au cours de l'évaluation. Selon RECIST v1.1, la RC est définie comme la disparition de toutes les lésions cibles et non cibles et la normalisation du niveau de marqueur tumoral ; La RP est définie comme une diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres les plus longs des lésions cibles, en prenant comme référence la somme de dépistage des diamètres les plus longs ; L'écart-type pour les lésions cibles est défini comme ni un rétrécissement suffisant pour se qualifier pour le PR ni une augmentation suffisante pour se qualifier pour le PD, en prenant comme référence la plus petite somme du diamètre le plus long depuis le début du traitement et l'écart-type pour les lésions non cibles définies comme la persistance d'au moins 1 non- lésion(s) cible(s) ou/et maintien du taux de marqueur tumoral au-dessus des limites normales.

Partie 2 : Pourcentage de participants ayant obtenu une réponse au bénéfice clinique

La réponse au bénéfice clinique a été définie comme un composite du contrôle de la douleur, de l'indice de performance de Karnofsky (KPS) et du poids. Le KPS permet aux participants d'être classés selon leur déficience fonctionnelle (fonction anormale). Il a été enregistré sur une échelle de 11 points ; 0= "mort" à 100= "Normal, aucune plainte, aucun signe de maladie" et subdivisé en 3 catégories ; 0 à 40 = « Incapable de prendre soin de lui-même, nécessite des soins institutionnels ou hospitaliers ou l'équivalent, la maladie peut progresser rapidement » ; 50 à 70 = "Incapable de travailler, capable de vivre à la maison et de subvenir à la plupart de ses besoins personnels, quantité variable d'aide nécessaire et 80 à 100 = "Capable d'exercer une activité normale ; aucun soin particulier n'est nécessaire".

Partie 2 : Survie globale

La survie était l'intervalle de temps entre la date de la première dose du médicament à l'étude et la date du décès à tout moment. Les participants qui n'étaient pas décédés ont été censurés à la date du dernier contact lorsqu'ils étaient connus pour être vivants.