ATX-onderzoek: een onderzoek naar Avastin (Bevacizumab), Tarceva (Erlotinib) en Xeloda (Capecitabine) bij patiënten met lokaal gevorderde en/of gemetastaseerde alvleesklierkanker

Experimenteel: 1

Geneesmiddel: bevacizumab [Avastin]

Escalerende doses van 5/10 mg/kg q2w

Geneesmiddel: capecitabine [Xeloda]

Oplopende doses van 500/650/750/900 mg/m2 bid

Geneesmiddel: erlotinib [Tarceva]

Escalerende doses van 100/150 mg per dag

Deel 1: Maximaal getolereerde dosis (MTD) van capecitabine

MTD voor elk van de medicijnen werd gedefinieerd als de laagste bestudeerde dosis die resulteerde in dosisbeperkende toxiciteit (DLT) bij ten minste 33 procent (%) van de deelnemers van dezelfde kwaliteitscategorie. DLT werd gedefinieerd als groter dan of gelijk aan (>=) Graad (G) 3 of G4 toxiciteit; >= G3 niet-hematologische toxiciteiten die rechtstreeks verband houden met de onderzoeksbehandeling (anders dan onbehandelde misselijkheid/braken, alopecia, G3/G4 bilirubinemie gedurende minder dan 7 dagen als gevolg van oedeem van de ductus choledochus en bloedarmoede); G4-trombocytopenie, neutropenie die >= 7 dagen aanhoudt of G3-trombocytopenie met complicaties waarvoor transfusies nodig zijn, febriele neutropenie; stopzetting van orale CAP- en/of ERL-inname gedurende >= 7 dagen, en/of annulering van één of meer BEV-infusie(s) vanwege bijwerkingen (AE's).

Deel 1: MTD van Erlotinib

MTD voor elk van de medicijnen werd gedefinieerd als de laagste bestudeerde dosis die resulteerde in DLT bij ten minste 33% van de deelnemers van dezelfde kwaliteitscategorie. DLT werd gedefinieerd als >= G3- of G4-toxiciteit; >= G3 niet-hematologische toxiciteiten die rechtstreeks verband houden met de onderzoeksbehandeling (anders dan onbehandelde misselijkheid/braken, alopecia, G3/G4 bilirubinemie gedurende minder dan 7 dagen als gevolg van oedeem van de ductus choledochus en bloedarmoede); G4-trombocytopenie, neutropenie die >= 7 dagen aanhoudt of G3-trombocytopenie met complicaties waarvoor transfusies nodig zijn, febriele neutropenie; stopzetting van orale CAP- en/of ERL-inname gedurende >= 7 dagen, en/of annulering van één of meer BEV-infusie(s) vanwege bijwerkingen.

Deel 1: MTD van Bevacizumab

MTD voor elk van de medicijnen werd gedefinieerd als de laagste bestudeerde dosis die resulteerde in DLT bij ten minste 33% van de deelnemers van dezelfde kwaliteitscategorie. DLT werd gedefinieerd als >= G3- of G4-toxiciteit; >= G3 niet-hematologische toxiciteiten die rechtstreeks verband houden met de onderzoeksbehandeling (anders dan onbehandelde misselijkheid/braken, alopecia, G3/G4 bilirubinemie gedurende minder dan 7 dagen als gevolg van oedeem van de ductus choledochus en bloedarmoede); G4-trombocytopenie, neutropenie die >= 7 dagen aanhoudt of G3-trombocytopenie met complicaties waarvoor transfusies nodig zijn, febriele neutropenie; stopzetting van orale CAP- en/of ERL-inname gedurende >= 7 dagen, en/of annulering van één of meer BEV-infusie(s) vanwege bijwerkingen.

Deel 1: Voorlopige aanbevolen dosis (PRD) van capecitabine voor deel 2

Zodra de MTD was bereikt, werd het voorgaande lagere dosisniveau als PRD gebruikt. MTD voor elk van de medicijnen werd gedefinieerd als de laagste bestudeerde dosis die resulteerde in dosisbeperkende toxiciteit (DLT) bij ten minste 33% van de deelnemers van dezelfde kwaliteitscategorie. DLT werd gedefinieerd als >= G3- of G4-toxiciteit; >= G3 niet-hematologische toxiciteiten die rechtstreeks verband houden met de onderzoeksbehandeling (anders dan onbehandelde misselijkheid/braken, alopecia, G3/G4 bilirubinemie gedurende minder dan 7 dagen als gevolg van oedeem van de ductus choledochus en bloedarmoede); G4-trombocytopenie, neutropenie die >= 7 dagen aanhoudt of G3-trombocytopenie met complicaties waarvoor transfusies nodig zijn, febriele neutropenie; stopzetting van orale CAP- en/of ERL-inname gedurende >= 7 dagen, en/of annulering van één of meer BEV-infusie(s) vanwege bijwerkingen. Als MTD niet was gedefinieerd voor een medicamenteuze behandeling, werd de maximale geplande dosis van dat specifieke medicijn beschouwd als PRD voor deel 2.

Deel 1: PRD van Erlotinib voor deel 2

Zodra de MTD was bereikt, werd het voorgaande lagere dosisniveau als PRD gebruikt. MTD voor elk van de medicijnen werd gedefinieerd als de laagste bestudeerde dosis die resulteerde in DLT bij ten minste 33% van de deelnemers van dezelfde kwaliteitscategorie. DLT werd gedefinieerd als >= G3- of G4-toxiciteit; >= G3 niet-hematologische toxiciteiten die rechtstreeks verband houden met de onderzoeksbehandeling (anders dan onbehandelde misselijkheid/braken, alopecia, G3/G4 bilirubinemie gedurende minder dan 7 dagen als gevolg van oedeem van de ductus choledochus en bloedarmoede); G4-trombocytopenie, neutropenie die >= 7 dagen aanhoudt of G3-trombocytopenie met complicaties waarvoor transfusies nodig zijn, febriele neutropenie; stopzetting van orale CAP- en/of ERL-inname gedurende >= 7 dagen, en/of annulering van één of meer BEV-infusie(s) vanwege bijwerkingen. Als MTD niet was gedefinieerd voor een medicamenteuze behandeling, werd de maximale geplande dosis van dat specifieke medicijn beschouwd als PRD voor deel 2.

Deel 1: PRD van Bevacizumab voor deel 2

Zodra de MTD was bereikt, werd het voorgaande lagere dosisniveau als PRD gebruikt. MTD voor elk van de medicijnen werd gedefinieerd als de laagste bestudeerde dosis die resulteerde in DLT bij ten minste 33% van de deelnemers van dezelfde kwaliteitscategorie. DLT werd gedefinieerd als >= G3- of G4-toxiciteit; >= G3 niet-hematologische toxiciteiten die rechtstreeks verband houden met de onderzoeksbehandeling (anders dan onbehandelde misselijkheid/braken, alopecia, G3/G4 bilirubinemie gedurende minder dan 7 dagen als gevolg van oedeem van de ductus choledochus en bloedarmoede); G4-trombocytopenie, neutropenie die >= 7 dagen aanhoudt of G3-trombocytopenie met complicaties waarvoor transfusies nodig zijn, febriele neutropenie; stopzetting van orale CAP- en/of ERL-inname gedurende >= 7 dagen, en/of annulering van één of meer BEV-infusie(s) vanwege bijwerkingen. Als MTD niet was gedefinieerd voor een medicamenteuze behandeling, werd de maximale geplande dosis van dat specifieke medicijn beschouwd als PRD voor deel 2.

Deel 1: Maximale serumconcentratie (Cmax) van erlotinib en zijn metaboliet OSI-420 (CP373420), capecitabine en zijn metabolieten (5'-deoxy-5-fluorocytidine [5'-DFCR] en 5'-deoxy-5-fluorouridine [ 5'-DFUR])

Deel 1: Tijd om Cmax (Tmax) van erlotinib en zijn metaboliet OSI-420 (CP373420), capecitabine en zijn metabolieten (5'-DFCR en 5'-DFUR) te bereiken

Deel 1: Laatste kwantificeerbare geneesmiddelconcentratie (Clast) van erlotinib en zijn metaboliet OSI-420 (CP373420), capecitabine en zijn metabolieten (5'-DFCR en 5'-DFUR)

Deel 1: Gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve van tijd 0 tot het tijdstip van de laatste meetbare concentratie (AUClast) van erlotinib en zijn metaboliet OSI-420 (CP373420), capecitabine en zijn metabolieten (5'-DFCR en 5'- DFUR)

Deel 2: Percentage deelnemers dat vrij is van ziekteprogressie

Volgens de responsevaluatiecriteria In Solid Tumors (RECIST) versie (v) 1.1 wordt progressieve ziekte (PD) gedefinieerd als een toename van ten minste 20% van de som van de langste diameter van doellaesies, waarbij de kleinste som van de langste diameter als referentie wordt genomen geregistreerd sinds de start van de behandeling of het verschijnen van 1 of meer nieuwe laesies (target- en non-target-laesies) of de duidelijke progressie van bestaande non-target-laesies.

Deel 2: Percentage deelnemers met ziektebestrijding

Een deelnemer werd gedefinieerd als een gecontroleerde ziekte als hij tijdens de beoordeling een volledige respons (CR) of gedeeltelijke respons (PR) of stabiele ziekte (SD) opliep. Volgens RECIST v1.1 wordt CR gedefinieerd als het verdwijnen van alle doelwit- en niet-doellaesies en normalisatie van het tumormarkerniveau; PR wordt gedefinieerd als een afname van ten minste 30% in de som van de langste diameter van doellaesies, waarbij de screeningsom van de langste diameter als referentie wordt genomen; SD voor doellaesies wordt gedefinieerd als niet voldoende krimp om in aanmerking te komen voor PR, noch voldoende toename om in aanmerking te komen voor PD, uitgaande van de kleinste som van de langste diameter sinds de start van de behandeling en SD voor niet-doellaesies gedefinieerd als persistentie van 1 of meer niet-doellaesies. doellaesie(s) of/en behoud van tumormarkerniveau boven de normale limieten.

Deel 2: Percentage deelnemers met respons op klinisch voordeel

Klinische voordeelrespons werd gedefinieerd als een combinatie van pijnbeheersing, Karnofsky-prestatiestatus (KPS) en gewicht. Met de KPS kunnen deelnemers worden geclassificeerd op basis van hun functiebeperking (abnormale functie). Het werd opgenomen op een schaal van 11 punten; 0= "dood" tot 100= "Normaal, geen klachten, geen tekenen van ziekte" en onderverdeeld in 3 categorieën; 0 tot 40 = "Niet in staat om voor zichzelf te zorgen, heeft zorg in een instelling of ziekenhuis of gelijkwaardig nodig, de ziekte kan snel vorderen"; 50 tot 70= "Niet in staat om te werken, in staat om thuis te wonen en voor de meeste persoonlijke behoeften te zorgen, variërende hoeveelheid hulp nodig en 80 tot 100= "In staat om normale activiteiten voort te zetten; er is geen speciale zorg nodig".

Deel 2: Algehele overleving

Overleving was het tijdsinterval vanaf de datum van de eerste dosis studiemedicatie tot de datum van overlijden op enig moment. Deelnemers die niet waren overleden, werden gecensureerd op de datum van het laatste contact toen bekend was dat ze nog leefden.