ATX-Studie: Eine Studie zu Avastin (Bevacizumab), Tarceva (Erlotinib) und Xeloda (Capecitabin) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs

Experimental: 1

Arzneimittel: Bevacizumab [Avastin]

Steigende Dosen von 5/10 mg/kg alle 2 Wochen

Arzneimittel: Capecitabin [Xeloda]

Eskalierende Dosen von 500/650/750/900 mg/m2 2-mal täglich

Arzneimittel: Erlotinib [Tarceva]

Eskalierende Dosen von 100/150 mg täglich

Teil 1: Maximal tolerierte Dosis (MTD) von Capecitabin

MTD für jedes der Medikamente wurde als die niedrigste untersuchte Dosis definiert, die bei mindestens 33 Prozent (%) der Teilnehmer derselben Qualitätskategorie zu einer dosislimitierenden Toxizität (DLT) führte. DLT wurde definiert als jede Toxizität größer oder gleich (>=) Grad (G) 3 oder G4; >= G3 nicht-hämatologische Toxizitäten, die in direktem Zusammenhang mit der Studienbehandlung stehen (außer unbehandelter Übelkeit/Erbrechen, Alopezie, G3/G4-Bilirubinämie für weniger als 7 Tage aufgrund eines Ödems des Ductus choledochus und Anämie); G4-Thrombozytopenie, Neutropenie mit einer Dauer von >= 7 Tagen oder G3-Thrombozytopenie mit Komplikationen, die Transfusionen erfordern, febrile Neutropenie; Stoppen der oralen CAP- und/oder ERL-Einnahme für >= 7 Tage und/oder Abbruch einer oder mehrerer BEV-Infusion(en) aufgrund unerwünschter Ereignisse (UE).

Teil 1: MTD von Erlotinib

MTD für jedes der Medikamente wurde als die niedrigste untersuchte Dosis definiert, die bei mindestens 33 % der Teilnehmer derselben Qualitätskategorie zu DLT führte. DLT wurde als >= G3- oder G4-Toxizität definiert; >= G3 nicht-hämatologische Toxizitäten, die in direktem Zusammenhang mit der Studienbehandlung stehen (außer unbehandelter Übelkeit/Erbrechen, Alopezie, G3/G4-Bilirubinämie für weniger als 7 Tage aufgrund eines Ödems des Ductus choledochus und Anämie); G4-Thrombozytopenie, Neutropenie mit einer Dauer von >= 7 Tagen oder G3-Thrombozytopenie mit Komplikationen, die Transfusionen erfordern, febrile Neutropenie; Stoppen der oralen CAP- und/oder ERL-Einnahme für >= 7 Tage und/oder Abbruch einer oder mehrerer BEV-Infusion(en) aufgrund von Nebenwirkungen.

Teil 1: MTD von Bevacizumab

MTD für jedes der Medikamente wurde als die niedrigste untersuchte Dosis definiert, die bei mindestens 33 % der Teilnehmer derselben Qualitätskategorie zu DLT führte. DLT wurde als >= G3- oder G4-Toxizität definiert; >= G3 nicht-hämatologische Toxizitäten, die in direktem Zusammenhang mit der Studienbehandlung stehen (außer unbehandelter Übelkeit/Erbrechen, Alopezie, G3/G4-Bilirubinämie für weniger als 7 Tage aufgrund eines Ödems des Ductus choledochus und Anämie); G4-Thrombozytopenie, Neutropenie mit einer Dauer von >= 7 Tagen oder G3-Thrombozytopenie mit Komplikationen, die Transfusionen erfordern, febrile Neutropenie; Stoppen der oralen CAP- und/oder ERL-Einnahme für >= 7 Tage und/oder Abbruch einer oder mehrerer BEV-Infusion(en) aufgrund von Nebenwirkungen.

Teil 1: Vorläufige empfohlene Dosis (PRD) von Capecitabin für Teil 2

Sobald die MTD erreicht war, wurde die vorhergehende niedrigere Dosisstufe als PRD verwendet. MTD für jedes der Medikamente wurde als die niedrigste untersuchte Dosis definiert, die bei mindestens 33 % der Teilnehmer derselben Qualitätskategorie zu einer dosislimitierenden Toxizität (DLT) führte. DLT wurde als >= G3- oder G4-Toxizität definiert; >= G3 nicht-hämatologische Toxizitäten, die in direktem Zusammenhang mit der Studienbehandlung stehen (außer unbehandelter Übelkeit/Erbrechen, Alopezie, G3/G4-Bilirubinämie für weniger als 7 Tage aufgrund eines Ödems des Ductus choledochus und Anämie); G4-Thrombozytopenie, Neutropenie mit einer Dauer von >= 7 Tagen oder G3-Thrombozytopenie mit Komplikationen, die Transfusionen erfordern, febrile Neutropenie; Stoppen der oralen CAP- und/oder ERL-Einnahme für >= 7 Tage und/oder Abbruch einer oder mehrerer BEV-Infusion(en) aufgrund von Nebenwirkungen. Wenn für eine medikamentöse Behandlung keine MTD definiert wurde, wurde die maximale geplante Dosis dieses bestimmten Medikaments als PRD für Teil 2 betrachtet.

Teil 1: PRD von Erlotinib für Teil 2

Sobald die MTD erreicht war, wurde die vorhergehende niedrigere Dosisstufe als PRD verwendet. MTD für jedes der Medikamente wurde als die niedrigste untersuchte Dosis definiert, die bei mindestens 33 % der Teilnehmer derselben Qualitätskategorie zu DLT führte. DLT wurde als >= G3- oder G4-Toxizität definiert; >= G3 nicht-hämatologische Toxizitäten, die in direktem Zusammenhang mit der Studienbehandlung stehen (außer unbehandelter Übelkeit/Erbrechen, Alopezie, G3/G4-Bilirubinämie für weniger als 7 Tage aufgrund eines Ödems des Ductus choledochus und Anämie); G4-Thrombozytopenie, Neutropenie mit einer Dauer von >= 7 Tagen oder G3-Thrombozytopenie mit Komplikationen, die Transfusionen erfordern, febrile Neutropenie; Stoppen der oralen CAP- und/oder ERL-Einnahme für >= 7 Tage und/oder Abbruch einer oder mehrerer BEV-Infusion(en) aufgrund von Nebenwirkungen. Wenn für eine medikamentöse Behandlung keine MTD definiert wurde, wurde die maximale geplante Dosis dieses bestimmten Medikaments als PRD für Teil 2 betrachtet.

Teil 1: PRD von Bevacizumab für Teil 2

Sobald die MTD erreicht war, wurde die vorhergehende niedrigere Dosisstufe als PRD verwendet. MTD für jedes der Medikamente wurde als die niedrigste untersuchte Dosis definiert, die bei mindestens 33 % der Teilnehmer derselben Qualitätskategorie zu DLT führte. DLT wurde als >= G3- oder G4-Toxizität definiert; >= G3 nicht-hämatologische Toxizitäten, die in direktem Zusammenhang mit der Studienbehandlung stehen (außer unbehandelter Übelkeit/Erbrechen, Alopezie, G3/G4-Bilirubinämie für weniger als 7 Tage aufgrund eines Ödems des Ductus choledochus und Anämie); G4-Thrombozytopenie, Neutropenie mit einer Dauer von >= 7 Tagen oder G3-Thrombozytopenie mit Komplikationen, die Transfusionen erfordern, febrile Neutropenie; Stoppen der oralen CAP- und/oder ERL-Einnahme für >= 7 Tage und/oder Abbruch einer oder mehrerer BEV-Infusion(en) aufgrund von Nebenwirkungen. Wenn für eine medikamentöse Behandlung keine MTD definiert wurde, wurde die maximale geplante Dosis dieses bestimmten Medikaments als PRD für Teil 2 betrachtet.

Teil 1: Maximale Serumkonzentration (Cmax) von Erlotinib und seinem Metaboliten OSI-420 (CP373420), Capecitabin und seinen Metaboliten (5'-Desoxy-5-Fluorcytidin [5'-DFCR] und 5'-Desoxy-5-Fluorouridin [ 5'-DFUR])

Teil 1: Zeit bis zum Erreichen von Cmax (Tmax) von Erlotinib und seinem Metaboliten OSI-420 (CP373420), Capecitabin und seinen Metaboliten (5'-DFCR und 5'-DFUR)

Teil 1: Letzte quantifizierbare Arzneimittelkonzentration (Clast) von Erlotinib und seinem Metaboliten OSI-420 (CP373420), Capecitabin und seinen Metaboliten (5'-DFCR und 5'-DFUR)

Teil 1: Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis zum Zeitpunkt der letzten messbaren Konzentration (AUClast) von Erlotinib und seinem Metaboliten OSI-420 (CP373420), Capecitabin und seinen Metaboliten (5'-DFCR und 5'- DFUR)

Teil 2: Prozentsatz der Teilnehmer ohne Krankheitsprogression

Gemäß den Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) Version (v) 1.1 ist eine fortschreitende Erkrankung (PD) definiert als eine mindestens 20-prozentige Zunahme der Summe der längsten Durchmesser der Zielläsionen, wobei als Referenz die kleinste Summe der längsten Durchmesser genommen wird seit Beginn der Behandlung aufgezeichnet wurden oder das Auftreten einer oder mehrerer neuer Läsionen (Ziel- und Nicht-Ziel-Läsionen) oder das eindeutige Fortschreiten bestehender Nicht-Ziel-Läsionen.

Teil 2: Prozentsatz der Teilnehmer mit Krankheitskontrolle

Ein Teilnehmer wurde als krankheitskontrolliert definiert, wenn er während der Beurteilung ein vollständiges Ansprechen (CR), ein teilweises Ansprechen (PR) oder eine stabile Erkrankung (SD) aufwies. Gemäß RECIST v1.1 ist CR definiert als das Verschwinden aller Ziel- und Nichtzielläsionen und die Normalisierung des Tumormarkerspiegels; PR ist definiert als eine mindestens 30-prozentige Abnahme der Summe der längsten Durchmesser der Zielläsionen, wobei als Referenz der Screening-Summe längster Durchmesser genommen wird; SD für Zielläsionen ist definiert als weder ausreichende Schrumpfung, um für PR zu qualifizieren, noch ausreichender Anstieg, um für PD zu qualifizieren, wobei als Referenz die kleinste Summe des längsten Durchmessers seit Beginn der Behandlung genommen wird, und SD für Nicht-Zielläsionen, definiert als Persistenz von 1 oder mehreren Nicht-Zielläsionen. Zielläsion(en) oder/und Aufrechterhaltung des Tumormarkerspiegels über den normalen Grenzen.

Teil 2: Prozentsatz der Teilnehmer mit klinischer Nutzenreaktion

Die klinische Nutzenreaktion wurde als eine Kombination aus Schmerzkontrolle, Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) und Gewicht definiert. Das KPS ermöglicht die Klassifizierung der Teilnehmer nach ihrer funktionellen Beeinträchtigung (abnormale Funktion). Es wurde auf einer 11-Punkte-Skala erfasst; 0 = „tot“ bis 100 = „Normal, keine Beschwerden, keine Anzeichen einer Krankheit“ und unterteilt in 3 Kategorien; 0 bis 40 = „Unfähig, für sich selbst zu sorgen, erfordert institutionelle oder stationäre Pflege oder eine gleichwertige Behandlung, die Krankheit schreitet möglicherweise schnell voran“; 50 bis 70 = „Arbeitsunfähig, in der Lage, zu Hause zu leben und sich um die meisten persönlichen Bedürfnisse zu kümmern, unterschiedlicher Bedarf an Unterstützung und 80 bis 100 = „In der Lage, normale Aktivitäten fortzusetzen; Es ist keine besondere Pflege erforderlich.

Teil 2: Gesamtüberleben

Das Überleben war der Zeitraum vom Datum der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum Todesdatum zu einem beliebigen Zeitpunkt. Teilnehmer, die nicht gestorben waren, wurden zum Zeitpunkt des letzten Kontakts, als bekannt war, dass sie noch lebten, zensiert.