Estudio ATX: Un estudio de Avastin (Bevacizumab), Tarceva (Erlotinib) y Xeloda (Capecitabina) en pacientes con cáncer de páncreas metastásico o localmente avanzado

Experimental: 1

Droga: bevacizumab [Avastin]

Dosis crecientes de 5/10 mg/kg q2w

Droga: capecitabina [Xeloda]

Dosis crecientes de 500/650/750/900mg/m2 bid

Droga: erlotinib [Tarceva]

Dosis crecientes de 100/150 mg al día

Parte 1: Dosis máxima tolerada (DMT) de capecitabina

La MTD para cada uno de los medicamentos se definió como la dosis más baja estudiada que resultó en toxicidad limitante de la dosis (DLT) en al menos el 33 por ciento (%) de los participantes de la misma categoría de calidad. DLT se definió como cualquier toxicidad mayor o igual a (>=) Grado (G) 3 o G4; >= G3 toxicidades no hematológicas directamente relacionadas con el tratamiento del estudio (que no sean náuseas/vómitos no tratados, alopecia, bilirrubinemia G3/G4 durante menos de 7 días debido a edema del conducto colédoco y anemia); Trombocitopenia G4, neutropenia que dura >= 7 días o trombocitopenia G3 con complicaciones, que requieren transfusiones, neutropenia febril; interrupción de la ingesta oral de CAP y/o ERL durante >= 7 días y/o cancelación de una o más infusiones de BEV debido a eventos adversos (EA).

Parte 1: MTD de erlotinib

La MTD para cada uno de los medicamentos se definió como la dosis más baja estudiada que resultó en DLT en al menos el 33 % de los participantes de la misma categoría de calidad. DLT se definió como >= toxicidad G3 o G4; >= G3 toxicidades no hematológicas directamente relacionadas con el tratamiento del estudio (que no sean náuseas/vómitos no tratados, alopecia, bilirrubinemia G3/G4 durante menos de 7 días debido a edema del conducto colédoco y anemia); Trombocitopenia G4, neutropenia que dura >= 7 días o trombocitopenia G3 con complicaciones, que requieren transfusiones, neutropenia febril; interrupción de la ingesta oral de CAP y/o ERL durante >= 7 días, y/o cancelación de una o más infusiones de BEV debido a eventos adversos.

Parte 1: MTD de Bevacizumab

La MTD para cada uno de los medicamentos se definió como la dosis más baja estudiada que resultó en DLT en al menos el 33 % de los participantes de la misma categoría de calidad. DLT se definió como >= toxicidad G3 o G4; >= G3 toxicidades no hematológicas directamente relacionadas con el tratamiento del estudio (que no sean náuseas/vómitos no tratados, alopecia, bilirrubinemia G3/G4 durante menos de 7 días debido a edema del conducto colédoco y anemia); Trombocitopenia G4, neutropenia que dura >= 7 días o trombocitopenia G3 con complicaciones, que requieren transfusiones, neutropenia febril; interrupción de la ingesta oral de CAP y/o ERL durante >= 7 días, y/o cancelación de una o más infusiones de BEV debido a eventos adversos.

Parte 1: Dosis preliminar recomendada (PRD) de capecitabina para la Parte 2

Una vez que se alcanzó la MTD, se usó el nivel de dosis más bajo anterior como PRD. La MTD para cada uno de los medicamentos se definió como la dosis más baja estudiada que resultó en toxicidad limitante de la dosis (DLT) en al menos el 33 % de los participantes de la misma categoría de calidad. DLT se definió como >= toxicidad G3 o G4; >= G3 toxicidades no hematológicas directamente relacionadas con el tratamiento del estudio (que no sean náuseas/vómitos no tratados, alopecia, bilirrubinemia G3/G4 durante menos de 7 días debido a edema del conducto colédoco y anemia); Trombocitopenia G4, neutropenia que dura >= 7 días o trombocitopenia G3 con complicaciones, que requieren transfusiones, neutropenia febril; interrupción de la ingesta oral de CAP y/o ERL durante >= 7 días, y/o cancelación de una o más infusiones de BEV debido a eventos adversos. Si no se definió MTD para un tratamiento farmacológico, la dosis máxima planificada de ese fármaco en particular se consideró como PRD para la Parte 2.

Parte 1: PRD de Erlotinib para la Parte 2

Una vez que se alcanzó la MTD, se usó el nivel de dosis más bajo anterior como PRD. La MTD para cada uno de los medicamentos se definió como la dosis más baja estudiada que resultó en DLT en al menos el 33 % de los participantes de la misma categoría de calidad. DLT se definió como >= toxicidad G3 o G4; >= G3 toxicidades no hematológicas directamente relacionadas con el tratamiento del estudio (que no sean náuseas/vómitos no tratados, alopecia, bilirrubinemia G3/G4 durante menos de 7 días debido a edema del conducto colédoco y anemia); Trombocitopenia G4, neutropenia que dura >= 7 días o trombocitopenia G3 con complicaciones, que requieren transfusiones, neutropenia febril; interrupción de la ingesta oral de CAP y/o ERL durante >= 7 días, y/o cancelación de una o más infusiones de BEV debido a eventos adversos. Si no se definió MTD para un tratamiento farmacológico, la dosis máxima planificada de ese fármaco en particular se consideró como PRD para la Parte 2.

Parte 1: PRD de Bevacizumab para la Parte 2

Una vez que se alcanzó la MTD, se usó el nivel de dosis más bajo anterior como PRD. La MTD para cada uno de los medicamentos se definió como la dosis más baja estudiada que resultó en DLT en al menos el 33 % de los participantes de la misma categoría de calidad. DLT se definió como >= toxicidad G3 o G4; >= G3 toxicidades no hematológicas directamente relacionadas con el tratamiento del estudio (que no sean náuseas/vómitos no tratados, alopecia, bilirrubinemia G3/G4 durante menos de 7 días debido a edema del conducto colédoco y anemia); Trombocitopenia G4, neutropenia que dura >= 7 días o trombocitopenia G3 con complicaciones, que requieren transfusiones, neutropenia febril; interrupción de la ingesta oral de CAP y/o ERL durante >= 7 días, y/o cancelación de una o más infusiones de BEV debido a eventos adversos. Si no se definió MTD para un tratamiento farmacológico, la dosis máxima planificada de ese fármaco en particular se consideró como PRD para la Parte 2.

Parte 1: Concentración sérica máxima (Cmax) de erlotinib y su metabolito OSI-420 (CP373420), capecitabina y sus metabolitos (5'-desoxi-5-fluorocitidina [5'-DFCR] y 5'-desoxi-5-fluorouridina [ 5'-DFUR])

Parte 1: tiempo para alcanzar la Cmax (Tmax) de erlotinib y su metabolito OSI-420 (CP373420), capecitabina y sus metabolitos (5'-DFCR y 5'-DFUR)

Parte 1: última concentración de fármaco cuantificable (clasto) de erlotinib y su metabolito OSI-420 (CP373420), capecitabina y sus metabolitos (5'-DFCR y 5'-DFUR)

Parte 1: Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo 0 hasta el momento de la última concentración medible (AUClast) de erlotinib y su metabolito OSI-420 (CP373420), capecitabina y sus metabolitos (5'-DFCR y 5'- DFUR)

Parte 2: Porcentaje de participantes libres de progresión de la enfermedad

Según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión (v) 1.1, la enfermedad progresiva (EP) se define como un aumento de al menos un 20 % en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña del diámetro más largo registrados desde el inicio del tratamiento o la aparición de 1 o más nuevas lesiones (lesiones diana y no diana) o la progresión inequívoca de lesiones no diana existentes.

Parte 2: Porcentaje de participantes con control de enfermedades

Se definió que un participante tenía la enfermedad controlada si presentaba una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (PR) o una enfermedad estable (SD) durante la evaluación. Según RECIST v1.1, RC se define como la desaparición de todas las lesiones diana y no diana y la normalización del nivel de marcadores tumorales; La RP se define como una disminución de al menos un 30 % en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana, tomando como referencia la suma del diámetro más largo del cribado; La DE para lesiones diana se define como ni la contracción suficiente para calificar para PR ni el aumento suficiente para calificar para PD, tomando como referencia la suma más pequeña del diámetro más largo desde que comenzó el tratamiento y la SD para lesiones no diana definida como la persistencia de 1 o más lesiones no diana. lesión(es) diana o/y mantenimiento del nivel del marcador tumoral por encima de los límites normales.

Parte 2: Porcentaje de participantes con respuesta de beneficio clínico

La respuesta del beneficio clínico se definió como una combinación de control del dolor, estado funcional de Karnofsky (KPS) y peso. El KPS permite clasificar a los participantes según su deterioro funcional (función anormal). Se registró en una escala de 11 puntos; 0 = "muerto" a 100 = "Normal, sin quejas, sin evidencia de enfermedad" y subdividido en 3 categorías; 0 a 40 = "Incapaz de cuidar de sí mismo, requiere atención institucional u hospitalaria o equivalente, la enfermedad puede estar progresando rápidamente"; 50 a 70 = "Incapaz de trabajar, capaz de vivir en casa y atender la mayoría de las necesidades personales, cantidad variable de asistencia necesaria y 80 a 100 = "Capaz de realizar una actividad normal; no se necesita ningún cuidado especial".

Parte 2: Supervivencia general

La supervivencia fue el intervalo de tiempo desde la fecha de la primera dosis de la medicación del estudio hasta la fecha de la muerte en cualquier momento. Los participantes que no habían muerto fueron censurados en la fecha del último contacto cuando se sabía que estaban vivos.