Estudo ATX: Um estudo de Avastin (Bevacizumabe), Tarceva (Erlotinibe) e Xeloda (Capecitabina) em pacientes com câncer pancreático localmente avançado e/ou metastático

Experimental: 1

Medicamento: bevacizumabe [Avastin]

Doses crescentes de 5/10mg/kg q2w

Medicamento: capecitabina [Xeloda]

Doses crescentes de 500/650/750/900mg/m2 bid

Medicamento: erlotinibe [Tarceva]

Doses crescentes de 100/150mg diariamente

Parte 1: Dose Máxima Tolerada (MTD) de Capecitabina

MTD para cada um dos medicamentos foi definido como a menor dose estudada que resultou em toxicidade limitante de dose (DLT) em pelo menos 33 por cento (%) dos participantes da mesma categoria de qualidade. DLT foi definido como qualquer toxicidade maior ou igual a (>=) Grau (G) 3 ou G4; >= Toxicidades não hematológicas G3 diretamente relacionadas ao tratamento do estudo (exceto náuseas/vômitos não tratados, alopecia, bilirrubinemia G3/G4 por menos de 7 dias devido a edema do canal colédoco e anemia); Trombocitopenia G4, neutropenia com duração >= 7 dias ou trombocitopenia G3 com complicações, necessitando de transfusões, neutropenia febril; interrupção da ingestão oral de CAP e/ou ERL por >= 7 dias e/ou cancelamento de uma ou mais infusão(ões) de BEV devido a eventos adversos (EAs).

Parte 1: MTD de Erlotinibe

MTD para cada um dos medicamentos foi definido como a menor dose estudada que resultou em DLT em pelo menos 33% dos participantes da mesma categoria de qualidade. DLT foi definido como >= toxicidade G3 ou G4; >= Toxicidades não hematológicas G3 diretamente relacionadas ao tratamento do estudo (exceto náuseas/vômitos não tratados, alopecia, bilirrubinemia G3/G4 por menos de 7 dias devido a edema do canal colédoco e anemia); Trombocitopenia G4, neutropenia com duração >= 7 dias ou trombocitopenia G3 com complicações, necessitando de transfusões, neutropenia febril; interrupção da ingestão oral de CAP e/ou ERL por >= 7 dias e/ou cancelamento de uma ou mais infusão(ões) de BEV devido a EAs.

Parte 1: MTD de Bevacizumabe

MTD para cada um dos medicamentos foi definido como a menor dose estudada que resultou em DLT em pelo menos 33% dos participantes da mesma categoria de qualidade. DLT foi definido como >= toxicidade G3 ou G4; >= Toxicidades não hematológicas G3 diretamente relacionadas ao tratamento do estudo (exceto náuseas/vômitos não tratados, alopecia, bilirrubinemia G3/G4 por menos de 7 dias devido a edema do canal colédoco e anemia); Trombocitopenia G4, neutropenia com duração >= 7 dias ou trombocitopenia G3 com complicações, necessitando de transfusões, neutropenia febril; interrupção da ingestão oral de CAP e/ou ERL por >= 7 dias e/ou cancelamento de uma ou mais infusão(ões) de BEV devido a EAs.

Parte 1: Dose Recomendada Preliminar (PRD) de Capecitabina para a Parte 2

Uma vez que o MTD foi atingido, o nível de dose inferior anterior foi usado como PRD. MTD para cada um dos medicamentos foi definido como a menor dose estudada que resultou em toxicidade limitante de dose (DLT) em pelo menos 33% dos participantes da mesma categoria de qualidade. DLT foi definido como >= toxicidade G3 ou G4; >= Toxicidades não hematológicas G3 diretamente relacionadas ao tratamento do estudo (exceto náuseas/vômitos não tratados, alopecia, bilirrubinemia G3/G4 por menos de 7 dias devido a edema do canal colédoco e anemia); Trombocitopenia G4, neutropenia com duração >= 7 dias ou trombocitopenia G3 com complicações, necessitando de transfusões, neutropenia febril; interrupção da ingestão oral de CAP e/ou ERL por >= 7 dias e/ou cancelamento de uma ou mais infusão(ões) de BEV devido a EAs. Se MTD não foi definido para um tratamento medicamentoso, a dose máxima planejada desse medicamento específico foi considerada como PRD para a Parte 2.

Parte 1: PRD de Erlotinibe para a Parte 2

Uma vez que o MTD foi atingido, o nível de dose inferior anterior foi usado como PRD. MTD para cada um dos medicamentos foi definido como a menor dose estudada que resultou em DLT em pelo menos 33% dos participantes da mesma categoria de qualidade. DLT foi definido como >= toxicidade G3 ou G4; >= Toxicidades não hematológicas G3 diretamente relacionadas ao tratamento do estudo (exceto náuseas/vômitos não tratados, alopecia, bilirrubinemia G3/G4 por menos de 7 dias devido a edema do canal colédoco e anemia); Trombocitopenia G4, neutropenia com duração >= 7 dias ou trombocitopenia G3 com complicações, necessitando de transfusões, neutropenia febril; interrupção da ingestão oral de CAP e/ou ERL por >= 7 dias e/ou cancelamento de uma ou mais infusão(ões) de BEV devido a EAs. Se MTD não foi definido para um tratamento medicamentoso, a dose máxima planejada desse medicamento específico foi considerada como PRD para a Parte 2.

Parte 1: PRD de Bevacizumabe para Parte 2

Uma vez que o MTD foi atingido, o nível de dose inferior anterior foi usado como PRD. MTD para cada um dos medicamentos foi definido como a menor dose estudada que resultou em DLT em pelo menos 33% dos participantes da mesma categoria de qualidade. DLT foi definido como >= toxicidade G3 ou G4; >= Toxicidades não hematológicas G3 diretamente relacionadas ao tratamento do estudo (exceto náuseas/vômitos não tratados, alopecia, bilirrubinemia G3/G4 por menos de 7 dias devido a edema do canal colédoco e anemia); Trombocitopenia G4, neutropenia com duração >= 7 dias ou trombocitopenia G3 com complicações, necessitando de transfusões, neutropenia febril; interrupção da ingestão oral de CAP e/ou ERL por >= 7 dias e/ou cancelamento de uma ou mais infusão(ões) de BEV devido a EAs. Se MTD não foi definido para um tratamento medicamentoso, a dose máxima planejada desse medicamento específico foi considerada como PRD para a Parte 2.

Parte 1: Concentração Sérica Máxima (Cmax) de Erlotinibe e Seu Metabólito OSI-420 (CP373420), Capecitabina e Seus Metabólitos (5'-Desoxi-5-Fluorocitidina [5'-DFCR] e 5'-Desoxi-5-Fluorouridina [ 5'-DFUR])

Parte 1: Tempo para atingir Cmax (Tmax) de Erlotinibe e seu metabólito OSI-420 (CP373420), capecitabina e seus metabólitos (5'-DFCR e 5'-DFUR)

Parte 1: Última concentração quantificável de medicamento (Clast) de Erlotinibe e seu metabólito OSI-420 (CP373420), capecitabina e seus metabólitos (5'-DFCR e 5'-DFUR)

Parte 1: Área sob a curva de concentração plasmática-tempo do tempo 0 até o momento da última concentração mensurável (AUClast) de Erlotinibe e seu metabólito OSI-420 (CP373420), capecitabina e seus metabólitos (5'-DFCR e 5'- DFUR)

Parte 2: Porcentagem de participantes livres da progressão da doença

De acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v) 1.1, a doença progressiva (DP) é definida como um aumento de pelo menos 20% na soma do diâmetro mais longo das lesões-alvo, tomando como referência a menor soma do diâmetro mais longo registrada desde o início do tratamento ou o aparecimento de 1 ou mais novas lesões (lesões alvo e não-alvo) ou a progressão inequívoca de lesões não-alvo existentes.

Parte 2: Porcentagem de participantes com controle de doenças

Um participante foi definido como tendo a doença controlada se manteve uma Resposta Completa (CR) ou Resposta Parcial (PR) ou Doença Estável (SD) durante a avaliação. De acordo com RECIST v1.1, CR é definido como o desaparecimento de todas as lesões alvo e não alvo e a normalização do nível do marcador tumoral; PR é definido como uma diminuição de pelo menos 30% na soma do maior diâmetro das lesões-alvo, tomando como referência o maior diâmetro da soma de triagem; SD para lesões alvo é definido como nem encolhimento suficiente para qualificar para PR nem aumento suficiente para qualificar para DP, tomando como referência a menor soma de diâmetro mais longo desde o início do tratamento e SD para lesões não alvo definido como persistência de 1 ou mais não-alvo lesão(ões) alvo ou/e manutenção do nível do marcador tumoral acima dos limites normais.

Parte 2: Porcentagem de participantes com resposta de benefício clínico

A resposta do benefício clínico foi definida como um composto de controle da dor, estado de desempenho de Karnofsky (KPS) e peso. O KPS permite que os participantes sejam classificados de acordo com sua deficiência funcional (função anormal). Foi registrado em uma escala de 11 pontos; 0= "morto" a 100= "Normal, sem queixas, sem evidência de doença" e subdividido em 3 categorias; 0 a 40 = "Incapaz de cuidar de si mesmo, requer cuidados institucionais ou hospitalares ou equivalentes, a doença pode estar progredindo rapidamente"; 50 a 70= "Incapaz de trabalhar, capaz de viver em casa e cuidar da maioria das necessidades pessoais, quantidade variável de assistência necessária e 80 a 100= "Capaz de exercer atividade normal; nenhum cuidado especial é necessário".

Parte 2: Sobrevivência geral

A sobrevida foi o intervalo de tempo desde a data da primeira dose da medicação do estudo até a data da morte em qualquer momento. Os participantes que não morreram foram censurados na data do último contato quando se sabia que estavam vivos.