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Étude de phase II de GIVINOSTAT (ITF2357) en association avec l'hydroxyurée dans la polycythémie vraie (PV)

30 octobre 2019 mis à jour par: Italfarmaco

Étude de phase II de l'inhibiteur d'histone-désacétylase GIVINOSTAT (ITF2357) en association avec l'hydroxyurée chez des patients atteints de polycythémie vraie positive JAK2V617F non-répondeurs à la monothérapie à l'hydroxyurée.

L'objectif principal de l'étude était d'évaluer l'efficacité de Givinostat en association avec l'hydroxyurée chez les patients atteints de polycythémie vraie (PV) JAK2V617F-positive ne répondant pas à la dose maximale tolérée d'hydroxyurée en monothérapie.

Les objectifs secondaires de cette étude étaient :

  • Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de Givinostat en association avec l'hydroxyurée chez les patients présentant une PV JAK2V617F positive ne répondant pas à la dose maximale tolérée d'hydroxyurée en monothérapie ;
  • Explorer l'impact en termes d'efficacité et de tolérabilité de l'augmentation de la dose de Givinostat 50 mg chez les patients n'obtenant pas au moins une réponse partielle au moment où le critère principal a été évalué (semaine 12) ;
  • Évaluer la réponse moléculaire (charge d'allèles mutés JAK2) par réaction quantitative en chaîne par polymérase en temps réel (RT-PCR) ;
  • Évaluer la réduction de la fraction de progéniteurs clonogènes positifs JAK2V617F.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il s'agit d'une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, de phase II testant GIVINOSTAT (ITF2357) en association avec l'hydroxyurée dans une population de patients atteints de polycythémie vraie JAK2V617F positifs et non-répondeurs à la dose maximale tolérée d'hydroxyurée en monothérapie pendant au moins 3 mois.

Les patients recrutés seront assignés au hasard à l'un des groupes de traitement suivants :

  • groupe A : 50 mg o.d. de GIVINOSTAT oral (ITF2357) en association avec la dose maximale tolérée d'hydroxyurée en monothérapie déjà utilisée avant l'admission à l'étude ;
  • groupe B : 50 mg b.i.d. de GIVINOSTAT oral (ITF2357) en association avec la dose maximale tolérée d'hydroxyurée en monothérapie déjà utilisée avant l'admission à l'étude.

Les deux groupes seront équilibrés en nombre et en centre afin de fournir des informations précieuses sur les deux schémas thérapeutiques.

Dans les deux groupes, les doses assignées doivent rester stables jusqu'à la semaine 12, qui correspond à l'évaluation du critère d'évaluation principal, à moins que des problèmes de tolérabilité spécifiques ne surgissent et imposent une réduction de dose.

Après l'évaluation du critère d'évaluation principal à la semaine 12, l'un des schémas thérapeutiques suivants sera choisi au cas par cas sur la base de la réponse clinique obtenue et poursuivi jusqu'à 12 semaines supplémentaires :

  • Réponse partielle ou complète à la semaine 12 :
  • groupe A : continuer 50 mg par jour ;
  • groupe B : continuer 50 mg b.i.d. ;
  • Pas de réponse à la semaine 12 :
  • groupe A : augmentation à 50 mg b.i.d. ;
  • groupe B : augmenter à 50 mg t.i.d. À tout moment au cours de l'étude, si une toxicité est observée, le traitement par GIVINOSTAT (ITF2357) sera interrompu jusqu'à la guérison, puis repris à un niveau de dose réduit. Le médicament sera définitivement retiré en cas de réapparition de la toxicité même à dose quotidienne réduite. Dans l'ensemble, le traitement durera jusqu'à un maximum de 24 semaines cumulées d'administration du médicament.

L'étude recrutera des sujets des deux sexes avec un diagnostic établi de polycythémie vraie JAK2V617F selon les critères révisés de l'OMS, nécessitant un traitement cytoréducteur, ne répondant pas à la dose maximale tolérée d'hydroxyurée en monothérapie pendant au moins 3 mois.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

45

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Italie
      • Bergamo, Italie, 24100
        • Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo
      • Napoli, Italie, 80131
        • Azienda Ospedaliera Universitaria Università degli Studi di Napoli Federico II
      • Rome, Italie, 00128
        • Università "Campus Bio-Medico", Rome
      • Rome, Italie, 00168
        • Policlinico Universitario Agostino Gemelli di Roma
    • BA
      • Bari, BA, Italie, 70124
        • Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico Consorziale di Bari
    • CN
      • Cuneo, CN, Italie, 12100
        • Azienda Ospedaliera Santa Croce e Carle di Cuneo
    • CT
      • Catania, CT, Italie, 95126
        • Azienda Ospedaliera di Rilievo Nazionale e di Alta Specializzazione Garibaldi di Catania
    • FG
      • San Giovanni Rotondo, FG, Italie, 71013
        • Fondazione I. R. C. C. S. - Casa sollievo della sofferenza di San Giovanni Rotondo
    • FI
      • Florence, FI, Italie, 50134
        • Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi di Firenze
    • MB
      • Monza, MB, Italie, 20052
        • Azienda Ospedaliera San Gerardo di Monza
    • ME
      • Messina, ME, Italie, 98125
        • Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico "Gaetano Martino" di Messina
    • PA
      • Palermo, PA, Italie, 90146
        • Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti "Villa Sofia - Cervello" di Palermo
    • PE
      • Pescara, PE, Italie, 65124
        • Azienda Unità Sanitaria Locale di Pescara, Presidio Ospedaliero "Spirito Santo"
    • PG
      • Perugia, PG, Italie, 06156
        • Azienda Ospedaliera Santa Maria della Misericordia di Perugia
    • PI
      • Pisa, PI, Italie, 56126
        • Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana
    • PV
      • Pavia, PV, Italie, 27100
        • Fondazione I.R.C.C.S.-Policlinico San Matteo, Pavia
    • Point
      • Potenza, Point, Italie, 85100
        • Azienda Ospedaliera Ospedale San Carlo di Potenza
    • RC
      • Reggio di Calabria, RC, Italie, 891225
        • Azienda Ospedaliera "Bianchi-Melacrino-Morelli"
    • TO
      • Orbassano, TO, Italie, 10043
        • Azienda Ospedaliera Universitaria S. Luigi Gonzaga di Orbassano
      • Torino, TO, Italie, 10126
        • Azienda Ospedaliero-Universitaria San Giovanni Battista("Le Molinette") di Torino
      • Torino, TO, Italie, 10128
        • Ospedale Mauriziano Umberto I
    • VI
      • Vicenza, VI, Italie, 36100
        • Ospedale San Bortolo di Vicenza

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

14 ans à 76 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Consentement éclairé écrit.
  • Âge ≥18 ans.
  • Diagnostic confirmé de polycythémie vraie selon les critères révisés de l'Organisation mondiale de la santé (OMS).
  • JAK2V617F positivité.
  • Non-réponse à la dose maximale tolérée d'hydroxyurée en monothérapie pendant au moins 3 mois.
  • Statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)
  • Utilisation d'un moyen de contraception efficace pour les femmes en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires en âge de procréer.
  • Volonté et capacité à se conformer aux exigences de l'étude.

Critère d'exclusion:

  • Infection bactérienne ou mycosique active nécessitant un traitement antimicrobien.
  • Grossesse ou allaitement.
  • Un allongement marqué au départ de l'intervalle QT/QTc (corrigé) (par ex. démonstration répétée d'un intervalle QTc > 450 ms, selon la formule de correction de Bazett).
  • Utilisation concomitante de médicaments qui allongent l'intervalle QT/QTc.

  • Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris :

    • Hypertension non contrôlée, infarctus du myocarde, angor instable, dans les 6 mois suivant le début de l'étude ;
    • Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou plus de la New York Heart Association (NYHA) ;
    • Antécédents de toute arythmie cardiaque nécessitant des médicaments (quelle que soit sa gravité) ;
    • Antécédents de facteurs de risque supplémentaires de torsade de pointes (TdP) (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long).
  • Test sanguin positif pour le VIH (virus de l'immunodéficience humaine)
  • Infection active par le VHB (virus de l'hépatite B) et/ou le VHC (virus de l'hépatite C).
  • Nombre de plaquettes
  • Nombre absolu de neutrophiles
  • Créatinine sérique> 2xULN (limite supérieure de la normale).
  • Bilirubine sérique totale > 1,5 x LSN.
  • Sérum aspartate aminotransférase (AST) / alanine aminotransférase (ALT)> 3xULN.
  • Antécédents d'autres maladies, dysfonctionnements métaboliques, résultats d'examen physique ou résultats de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui pourrait affecter l'interprétation des résultats de l'étude ou rendre le sujet à haut risque de complication du traitement.
  • Interféron alpha dans les 14 jours précédant l'inscription.
  • Anagrélide dans les 7 jours précédant l'inscription.
  • Tout autre médicament expérimental dans les 28 jours précédant l'inscription.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: GIVINOSTAT + MTD Hydroxyurée (HU)_1
50 mg o.d. de GIVINOSTAT + dose maximale tolérée (DMT) d'Hydroxyurée (HU) en monothérapie
Médicament: GIVINOSTAT (ITF2357) 50 mg une fois par jour + MTD Hydroxyurée
50 mg o.d. de GIVINOSTAT + DMT de monothérapie HU
Autres noms:
  • GIVINOSTAT (ITF2357)
  • ONCOCARBURE (HYDROXYURÉE)
Expérimental: GIVINOSTAT + MTD Hydroxyurée (HU)_2
50 mg b.i.d. de GIVINOSTAT + dose maximale tolérée (DMT) d'Hydroxyurée (HU) en monothérapie
Médicament: GIVINOSTAT (ITF2357) 50 mg b.i.d. + MTD Hydroxyurée
50 mg b.i.d. de GIVINOSTAT + MTD HU en monothérapie
Autres noms:
  • GIVINOSTAT (ITF2357)
  • ONCOCARBURE (HYDROXYURÉE)

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Pourcentage de patients ayant une réponse hématologique globale à la semaine 12.
Délai: À la semaine 12 du traitement
Le pourcentage de patients présentant une réponse globale (complète ou partielle) à la semaine 12 a été évalué. · Réponse complète : 1. HCT (hématocrite) < 45 % sans phlébotomie, et 2. plaquettes ≤ 400 x 109/L, et 3. WBC (globules blancs) ≤ 10 x 109/L, et 4. pas de splénomégalie, et 5 aucun symptôme systémique lié à la maladie (troubles microvasculaires, prurit, céphalées) ; · Réponse partielle : 1. HCT < 45 % sans phlébotomie, ou 2. satisfaction d'au moins 3 des autres critères mentionnés ci-dessus ; · Aucune réponse : toute réponse qui ne satisfait pas aux critères définis pour une réponse partielle.
À la semaine 12 du traitement

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Pourcentage de patients présentant une réponse hématologique globale à la semaine 24 par escalade de dose après la semaine 12.
Délai: A la semaine 24 du traitement

Réponse hématologique après une augmentation de 50 mg de la dose initiale de Givinostat chez les patients non-répondeurs au moment où le critère principal a été évalué (semaine 12).

  • Réponse complète :

    1. HCT < 45 % sans phlébotomie, et
    2. plaquettes ≤ 400 x109/L, et
    3. GB ≤ 10 x 109/L, et
    4. pas de splénomégalie, et
    5. aucun symptôme systémique lié à la maladie (troubles microvasculaires, prurit, céphalées) ;

  • Réponse partielle :

    1. HCT < 45 % sans phlébotomie, ou
    2. la satisfaction d'au moins 3 des autres critères mentionnés ci-dessus ;
  • Pas de réponse:

toute réponse qui ne satisfaisait pas aux critères établis pour une réponse partielle.
A la semaine 24 du traitement
Changement par rapport à la ligne de base de la charge allélique JAK2V617F par RT-PCR quantitative
Délai: Aux semaines 12, 24, à la "visite d'abandon" et à la "Fin d'étude" (EOS). EOS reste pendant 7 jours après la dernière prise de médicament si le patient est retiré de l'étude avant la semaine 24.
Pour déterminer le statut mutationnel de JAK2V617F, une RT-PCR quantitative (réaction en chaîne par polymérase en temps réel) est exécutée sur des colonies de granulocytes et hématopoïétiques du sang périphérique (avec et sans facteurs de croissance des hépatocytes - HGF).
Aux semaines 12, 24, à la "visite d'abandon" et à la "Fin d'étude" (EOS). EOS reste pendant 7 jours après la dernière prise de médicament si le patient est retiré de l'étude avant la semaine 24.
Pourcentage de patients présentant une réduction de la fraction de progéniteur clonogénique positif JAK2V617F par moments
Délai: Au départ, aux semaines 12 et 24

Le génotypage et la quantification de JAK2V617F ont été effectués sur des cellules mononucléaires séparées par gradient lors des évaluations de prétraitement (ligne de base), à ​​mi-parcours de l'étude (12 semaines) et à la fin de la période d'étude (24 semaines).

Au départ : n = 22 (50 mg une fois par jour) ; 22 (50 mg bid) Semaine 12 : n = 20 (50 mg od) ; 19 (50 mg bid) Semaine 24 : n = 18 (50 mg od) ; 18 (50 mg bid)
Au départ, aux semaines 12 et 24

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Italfarmaco

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Alessandro Rambaldi, MD, Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 juin 2009

Achèvement primaire (Réel)

1 juillet 2011

Achèvement de l'étude (Réel)

1 octobre 2011

Dates d'inscription aux études

Première soumission

25 juin 2009

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

25 juin 2009

Première publication (Estimation)

26 juin 2009

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

31 octobre 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

30 octobre 2019

Dernière vérification

1 octobre 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • DSC/08/2357/38

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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