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Phase-II-Studie zu GIVINOSTAT (ITF2357) in Kombination mit Hydroxyharnstoff bei Polycythaemia Vera (PV)

30. Oktober 2019 aktualisiert von: Italfarmaco

Phase-II-Studie des Histon-Deacetylase-Inhibitors GIVINOSTAT (ITF2357) in Kombination mit Hydroxyharnstoff bei Patienten mit JAK2V617F-positiver Polycythaemia Vera, die nicht auf eine Hydroxyharnstoff-Monotherapie ansprachen.

Das primäre Ziel der Studie war die Bewertung der Wirksamkeit von Givinostat in Kombination mit Hydroxyharnstoff bei Patienten mit JAK2V617F-positiver Polycythemia Vera (PV), die nicht auf die maximal tolerierte Dosis einer Hydroxyharnstoff-Monotherapie ansprachen.

Die sekundären Ziele dieser Studie waren:

  • Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Givinostat in Kombination mit Hydroxyharnstoff bei Patienten mit JAK2V617F-positivem PV, die nicht auf die maximal tolerierte Dosis einer Hydroxyharnstoff-Monotherapie ansprachen;
  • Untersuchung der Auswirkungen in Bezug auf Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Dosiseskalation von Givinostat 50 mg bei Patienten, die zum Zeitpunkt der Bewertung des primären Endpunkts (Woche 12) nicht mindestens ein teilweises Ansprechen erreichten;
  • Bewertung der molekularen Reaktion (JAK2-mutierte Allellast) durch quantitative Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR);
  • Bewertung der Verringerung der Fraktion JAK2V617F-positiver klonogener Vorläufer.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Dies ist eine multizentrische, randomisierte, unverblindete Phase-II-Studie, in der GIVINOSTAT (ITF2357) in Kombination mit Hydroxyharnstoff bei einer Population von Patienten mit JAK2V617F-positiver Polycythaemia Vera getestet wird, die nicht auf die maximal tolerierte Dosis einer Hydroxyharnstoff-Monotherapie für mindestens 3 Monate ansprachen.

Rekrutierte Patienten werden nach dem Zufallsprinzip einer der folgenden Behandlungsgruppen zugeteilt:

  • Gruppe A: 50 mg o.d. von oralem GIVINOSTAT (ITF2357) in Kombination mit der maximal tolerierten Dosis einer Hydroxyharnstoff-Monotherapie, die bereits vor Aufnahme in die Studie verwendet wird;
  • Gruppe B: 50 mg b.i.d. von oralem GIVINOSTAT (ITF2357) in Kombination mit der maximal tolerierten Dosis einer Hydroxyharnstoff-Monotherapie, die bereits vor der Aufnahme in die Studie angewendet wurde.

Die beiden Gruppen werden nach Anzahl und Zentrum ausbalanciert, um wertvolle Informationen zu beiden Behandlungsschemata zu liefern.

In beiden Gruppen müssen die zugewiesenen Dosen bis Woche 12, in der der primäre Endpunkt bewertet wird, stabil bleiben, es sei denn, es treten spezifische Verträglichkeitsprobleme auf, die eine Dosisreduktion erforderlich machen.

Nach der Bewertung des primären Endpunkts in Woche 12 wird von Fall zu Fall auf der Grundlage des erreichten klinischen Ansprechens einer der folgenden Behandlungspläne ausgewählt und für bis zu 12 weitere Wochen fortgesetzt:

  • Teilweises oder vollständiges Ansprechen in Woche 12:
  • Gruppe A: weiterhin 50 mg o.d.;
  • Gruppe B: weiterhin 50 mg b.i.d.;
  • Keine Antwort in Woche 12:
  • Gruppe A: Erhöhung auf 50 mg 2-mal täglich;
  • Gruppe B: Erhöhung auf 50 mg 3-mal täglich. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während des Studienverlaufs eine Toxizität beobachtet wird, wird die Behandlung mit GIVINOSTAT (ITF2357) bis zur Genesung unterbrochen und dann mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen. Bei Wiederauftreten der Toxizität wird das Medikament auch bei reduzierter Tagesdosis endgültig abgesetzt. Insgesamt dauert die Behandlung bis zu maximal 24 kumulative Wochen der Arzneimittelverabreichung.

Die Studie wird Probanden beider Geschlechter mit einer etablierten Diagnose von JAK2V617F-positiver Polycythaemia Vera gemäß den überarbeiteten WHO-Kriterien rekrutieren, die eine zytoreduktive Therapie benötigen und die mindestens 3 Monate lang nicht auf die maximal tolerierte Dosis einer Hydroxyharnstoff-Monotherapie ansprachen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

45

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Italien
      • Bergamo, Italien, 24100
        • Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo
      • Napoli, Italien, 80131
        • Azienda Ospedaliera Universitaria Università degli Studi di Napoli Federico II
      • Rome, Italien, 00128
        • Università "Campus Bio-Medico", Rome
      • Rome, Italien, 00168
        • Policlinico Universitario Agostino Gemelli di Roma
    • BA
      • Bari, BA, Italien, 70124
        • Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico Consorziale di Bari
    • CN
      • Cuneo, CN, Italien, 12100
        • Azienda Ospedaliera Santa Croce e Carle di Cuneo
    • CT
      • Catania, CT, Italien, 95126
        • Azienda Ospedaliera di Rilievo Nazionale e di Alta Specializzazione Garibaldi di Catania
    • FG
      • San Giovanni Rotondo, FG, Italien, 71013
        • Fondazione I. R. C. C. S. - Casa sollievo della sofferenza di San Giovanni Rotondo
    • FI
      • Florence, FI, Italien, 50134
        • Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi di Firenze
    • MB
      • Monza, MB, Italien, 20052
        • Azienda Ospedaliera San Gerardo di Monza
    • ME
      • Messina, ME, Italien, 98125
        • Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico "Gaetano Martino" di Messina
    • PA
      • Palermo, PA, Italien, 90146
        • Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti "Villa Sofia - Cervello" di Palermo
    • PE
      • Pescara, PE, Italien, 65124
        • Azienda Unità Sanitaria Locale di Pescara, Presidio Ospedaliero "Spirito Santo"
    • PG
      • Perugia, PG, Italien, 06156
        • Azienda Ospedaliera Santa Maria della Misericordia di Perugia
    • PI
      • Pisa, PI, Italien, 56126
        • Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana
    • PV
      • Pavia, PV, Italien, 27100
        • Fondazione I.R.C.C.S.-Policlinico San Matteo, Pavia
    • Point
      • Potenza, Point, Italien, 85100
        • Azienda Ospedaliera Ospedale San Carlo di Potenza
    • RC
      • Reggio di Calabria, RC, Italien, 891225
        • Azienda Ospedaliera "Bianchi-Melacrino-Morelli"
    • TO
      • Orbassano, TO, Italien, 10043
        • Azienda Ospedaliera Universitaria S. Luigi Gonzaga di Orbassano
      • Torino, TO, Italien, 10126
        • Azienda Ospedaliero-Universitaria San Giovanni Battista("Le Molinette") di Torino
      • Torino, TO, Italien, 10128
        • Ospedale Mauriziano Umberto I
    • VI
      • Vicenza, VI, Italien, 36100
        • Ospedale San Bortolo di Vicenza

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

14 Jahre bis 76 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Schriftliche Einverständniserklärung.
  • Alter ≥18 Jahre.
  • Bestätigte Diagnose von Polycythaemia Vera gemäß den überarbeiteten Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO).
  • JAK2V617F-Positivität.
  • Nichtansprechen auf die maximal tolerierte Dosis einer Hydroxyharnstoff-Monotherapie für mindestens 3 Monate.
  • ECOG-Leistungsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group).
  • Anwendung eines wirksamen Verhütungsmittels für Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnern im gebärfähigen Alter.
  • Bereitschaft und Fähigkeit, die Anforderungen des Studiums zu erfüllen.

Ausschlusskriterien:

  • Aktive bakterielle oder mykotische Infektion, die eine antimikrobielle Behandlung erfordert.
  • Schwangerschaft oder Stillzeit.
  • Eine deutliche Verlängerung des (korrigierten) QT/QTc-Intervalls (z. B. wiederholter Nachweis eines QTc-Intervalls > 450 ms, nach Bazetts Korrekturformel).
  • Anwendung von Begleitmedikamenten, die das QT/QTc-Intervall verlängern.

  • Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich:

    • Unkontrollierter Bluthochdruck, Myokardinfarkt, instabiles Angin innerhalb von 6 Monaten nach Studienbeginn;
    • dekompensierte Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association (NYHA);
    • Anamnestische Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern (unabhängig von ihrer Schwere);
    • Eine Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für Torsade de Pointes (TdP) (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familienanamnese des Long-QT-Syndroms).
  • Positiver Bluttest auf HIV (Human Immunodeficiency Virus)
  • Aktive HBV- (Hepatitis-B-Virus) und/oder HCV- (Hepatitis-C-Virus) Infektion.
  • Blutplättchen zählen
  • Absolute Neutrophilenzahl
  • Serumkreatinin > 2 x ULN (Obergrenze des Normalwerts).
  • Gesamtserumbilirubin > 1,5 x ULN.
  • Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST) / Alanin-Aminotransferase (ALT) > 3xULN.
  • Vorgeschichte anderer Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse der Studie beeinflussen oder den Probanden einem hohen Risiko aussetzen könnten Behandlungskomplikationen.
  • Interferon alpha innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung.
  • Anagrelid innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung.
  • Jedes andere Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: GIVINOSTAT + MTD Hydroxyharnstoff (HU)_1
50 mg täglich von GIVINOSTAT + maximal verträgliche Dosis (MTD) von Hydroxyharnstoff (HU)-Monotherapie
Arzneimittel: GIVINOSTAT (ITF2357) 50 mg o.d. + MTD-Hydroxyharnstoff
50 mg täglich von GIVINOSTAT + MTD von HU-Monotherapie
Andere Namen:
  • GIVINOSTAT (ITF2357)
  • ONKOCARBID (HYDROXYHARNSTOFF)
Experimental: GIVINOSTAT + MTD Hydroxyharnstoff (HU)_2
50 mg zweimal täglich von GIVINOSTAT + maximal verträgliche Dosis (MTD) von Hydroxyharnstoff (HU)-Monotherapie
Arzneimittel: GIVINOSTAT (ITF2357) 50 mg zweimal täglich + MTD-Hydroxyharnstoff
50 mg zweimal täglich von GIVINOSTAT + MTD HU-Monotherapie
Andere Namen:
  • GIVINOSTAT (ITF2357)
  • ONKOCARBID (HYDROXYHARNSTOFF)

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Prozentsatz der Patienten mit hämatologischem Gesamtansprechen in Woche 12.
Zeitfenster: In Woche 12 der Behandlung
Der Prozentsatz der Patienten mit Gesamtansprechen (vollständig oder teilweise) in Woche 12 wurde bewertet. · Vollständiges Ansprechen: 1. HCT (Hämatokrit) < 45 % ohne Phlebotomie und 2. Blutplättchen ≤ 400 x 109/l und 3. WBC (weiße Blutkörperchen) ≤ 10 x 109/l und 4. keine Splenomegalie und 5 - keine krankheitsbedingten systemischen Symptome (mikrovaskuläre Störungen, Pruritus, Kopfschmerzen); · Partielles Ansprechen: 1. HCT < 45 % ohne Phlebotomie oder 2. Erfüllung von mindestens 3 der anderen oben genannten Kriterien; · Keine Antwort: jede Antwort, die die Kriterien für eine teilweise Antwort nicht erfüllt hat.
In Woche 12 der Behandlung

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Prozentsatz der Patienten mit hämatologischem Gesamtansprechen in Woche 24 nach Dosissteigerung nach Woche 12.
Zeitfenster: In Woche 24 der Behandlung

Hämatologisches Ansprechen nach einer Erhöhung der Givinostat-Anfangsdosis um 50 mg bei Patienten ohne Ansprechen zum Zeitpunkt der Bewertung des primären Endpunkts (Woche 12).

  • Vollständige Antwort:

    1. HCT < 45 % ohne Phlebotomie und
    2. Blutplättchen ≤ 400 x 109/L und
    3. WBC ≤ 10 x 109/l und
    4. keine Splenomegalie, und
    5. keine krankheitsbedingten systemischen Symptome (mikrovaskuläre Störungen, Pruritus, Kopfschmerzen);

  • Teilantwort:

    1. HCT < 45 % ohne Phlebotomie, oder
    2. Erfüllung von mindestens 3 der anderen oben genannten Kriterien;
  • Keine Antwort:

jedes Ansprechen, das die Kriterien für ein teilweises Ansprechen nicht erfüllte.
In Woche 24 der Behandlung
Änderung der Belastung durch das JAK2V617F-Allel gegenüber dem Ausgangswert durch quantitative RT-PCR
Zeitfenster: In den Wochen 12, 24, beim „Abbruchbesuch“ und beim „End of Study“ (EOS). EOS bleibt 7 Tage nach der letzten Medikamenteneinnahme bestehen, wenn der Patient vor Woche 24 aus der Studie ausgeschieden wird.
Um den JAK2V617F-Mutationsstatus zu bestimmen, wird eine quantitative RT-PCR (Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion) an peripheren Blutgranulozyten und hämatopoetischen Kolonien (mit und ohne Hepatozyten-Wachstumsfaktoren - HGFs) durchgeführt.
In den Wochen 12, 24, beim „Abbruchbesuch“ und beim „End of Study“ (EOS). EOS bleibt 7 Tage nach der letzten Medikamenteneinnahme bestehen, wenn der Patient vor Woche 24 aus der Studie ausgeschieden wird.
Prozentsatz der Patienten mit einer Verringerung des Anteils JAK2V617F-positiver klonogener Vorläufer nach Zeitpunkten
Zeitfenster: Baseline, in Woche 12 und 24

JAK2V617F-Genotypisierung und Quantifizierung wurden an Gradienten-getrennten mononukleären Zellen während der Vorbehandlungsbewertungen (Grundlinie), während der Hälfte der Studie (12. Woche) und am Ende des Studienzeitraums (24. Woche) durchgeführt.

Ausgangswert: n=22 (50 mg einmal täglich); 22 (50 mg zweimal täglich) Woche 12: n = 20 (50 mg einmal täglich); 19 (50 mg zweimal täglich) Woche 24: n = 18 (50 mg einmal täglich); 18 (50 mg täglich)
Baseline, in Woche 12 und 24

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Italfarmaco

Ermittler

  • Hauptermittler: Alessandro Rambaldi, MD, Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Juni 2009

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Juli 2011

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Oktober 2011

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

25. Juni 2009

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

25. Juni 2009

Zuerst gepostet (Schätzen)

26. Juni 2009

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

31. Oktober 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

30. Oktober 2019

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • DSC/08/2357/38

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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