Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Fase II-studie van GIVINOSTAT (ITF2357) in combinatie met hydroxyurea bij polycythaemia vera (PV)

30 oktober 2019 bijgewerkt door: Italfarmaco

Fase II-studie van de histon-deacetylaseremmer GIVINOSTAT (ITF2357) in combinatie met hydroxyurea bij patiënten met JAK2V617F-positieve polycythaemia vera die niet reageerden op monotherapie met hydroxyurea.

Het primaire doel van de studie was het evalueren van de werkzaamheid van Givinostat in combinatie met hydroxyurea bij patiënten met JAK2V617F-positieve polycythaemia vera (PV) die niet reageerden op de maximaal getolereerde dosis hydroxyurea als monotherapie.

De secundaire doelstellingen van dit onderzoek waren:

  • Evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van Givinostat in combinatie met hydroxyurea bij patiënten met JAK2V617F-positieve PV die niet reageren op de maximaal getolereerde dosis hydroxyurea als monotherapie;
  • Het onderzoeken van de impact in termen van werkzaamheid en verdraagbaarheid van dosisescalatie van Givinostat 50 mg bij patiënten die niet ten minste een gedeeltelijke respons bereikten op het moment dat het primaire eindpunt werd beoordeeld (week 12);
  • Evalueren van de moleculaire respons (JAK2-gemuteerde allelbelasting) door kwantitatieve Real Time-Polymerase Chain Reaction (RT-PCR);
  • Om de vermindering van de fractie van JAK2V617F-positieve klonogene voorlopers te evalueren.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Dit is een multicenter, gerandomiseerd, open-label, fase II-onderzoek waarbij GIVINOSTAT (ITF2357) in combinatie met hydroxyurea wordt getest in een populatie van patiënten met JAK2V617F-positieve polycythaemia vera die gedurende ten minste 3 maanden niet reageerden op de maximaal getolereerde dosis hydroxyurea als monotherapie.

Gerekruteerde patiënten worden willekeurig toegewezen aan een van de volgende behandelingsgroepen:

  • groep A: 50 mg o.d. van orale GIVINOSTAT (ITF2357) in combinatie met de maximaal getolereerde dosis hydroxyureummonotherapie die al werd gebruikt vóór toelating tot het onderzoek;
  • groep B: 50 mg tweemaal daags van orale GIVINOSTAT (ITF2357) in combinatie met de maximaal getolereerde dosis hydroxyureummonotherapie die al in gebruik was vóór toelating tot het onderzoek.

De twee groepen zullen qua aantal en qua centrum in evenwicht zijn om waardevolle informatie over beide behandelingsregimes te verschaffen.

In beide groepen moeten de toegewezen doses stabiel blijven tot week 12, wanneer het primaire eindpunt wordt beoordeeld, tenzij zich specifieke verdraagbaarheidsproblemen voordoen die een dosisverlaging noodzakelijk maken.

Na de beoordeling van het primaire eindpunt in week 12, wordt per geval een van de volgende behandelingsschema's gekozen op basis van de bereikte klinische respons en voortgezet gedurende maximaal 12 weken:

  • Gedeeltelijke of volledige respons in week 12:
  • groep A: doorgaan met 50 mg o.d.;
  • groep B: doorgaan met 50 mg tweemaal daags;
  • Geen reactie in week 12:
  • groep A: verhogen tot 50 mg b.i.d.;
  • groep B: verhogen tot 50 mg driemaal daags. Als toxiciteit wordt waargenomen, zal de behandeling met GIVINOSTAT (ITF2357) op enig moment tijdens het studieverloop worden gestaakt tot herstel en vervolgens worden hervat met een verlaagd dosisniveau. Het geneesmiddel zal definitief worden stopgezet in geval van terugkeer van toxiciteit, zelfs bij een verlaagde dagelijkse dosis. Over het algemeen duurt de behandeling maximaal 24 cumulatieve weken van medicijntoediening.

De studie zal proefpersonen van beide geslachten rekruteren met een vastgestelde diagnose van JAK2V617F-positieve Polycythaemia Vera volgens de herziene WHO-criteria, die cytoreductieve therapie nodig hebben, die niet reageren op de maximaal getolereerde dosis hydroxyurea-monotherapie gedurende ten minste 3 maanden.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

45

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Italië
      • Bergamo, Italië, 24100
        • Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo
      • Napoli, Italië, 80131
        • Azienda Ospedaliera Universitaria Università degli Studi di Napoli Federico II
      • Rome, Italië, 00128
        • Università "Campus Bio-Medico", Rome
      • Rome, Italië, 00168
        • Policlinico Universitario Agostino Gemelli di Roma
    • BA
      • Bari, BA, Italië, 70124
        • Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico Consorziale di Bari
    • CN
      • Cuneo, CN, Italië, 12100
        • Azienda Ospedaliera Santa Croce e Carle di Cuneo
    • CT
      • Catania, CT, Italië, 95126
        • Azienda Ospedaliera di Rilievo Nazionale e di Alta Specializzazione Garibaldi di Catania
    • FG
      • San Giovanni Rotondo, FG, Italië, 71013
        • Fondazione I. R. C. C. S. - Casa sollievo della sofferenza di San Giovanni Rotondo
    • FI
      • Florence, FI, Italië, 50134
        • Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi di Firenze
    • MB
      • Monza, MB, Italië, 20052
        • Azienda Ospedaliera San Gerardo di Monza
    • ME
      • Messina, ME, Italië, 98125
        • Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico "Gaetano Martino" di Messina
    • PA
      • Palermo, PA, Italië, 90146
        • Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti "Villa Sofia - Cervello" di Palermo
    • PE
      • Pescara, PE, Italië, 65124
        • Azienda Unità Sanitaria Locale di Pescara, Presidio Ospedaliero "Spirito Santo"
    • PG
      • Perugia, PG, Italië, 06156
        • Azienda Ospedaliera Santa Maria della Misericordia di Perugia
    • PI
      • Pisa, PI, Italië, 56126
        • Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana
    • PV
      • Pavia, PV, Italië, 27100
        • Fondazione I.R.C.C.S.-Policlinico San Matteo, Pavia
    • Point
      • Potenza, Point, Italië, 85100
        • Azienda Ospedaliera Ospedale San Carlo di Potenza
    • RC
      • Reggio di Calabria, RC, Italië, 891225
        • Azienda Ospedaliera "Bianchi-Melacrino-Morelli"
    • TO
      • Orbassano, TO, Italië, 10043
        • Azienda Ospedaliera Universitaria S. Luigi Gonzaga di Orbassano
      • Torino, TO, Italië, 10126
        • Azienda Ospedaliero-Universitaria San Giovanni Battista("Le Molinette") di Torino
      • Torino, TO, Italië, 10128
        • Ospedale Mauriziano Umberto I
    • VI
      • Vicenza, VI, Italië, 36100
        • Ospedale San Bortolo di Vicenza

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

14 jaar tot 76 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Schriftelijke geïnformeerde toestemming.
  • Leeftijd ≥18 jaar.
  • Bevestigde diagnose van Polycythaemia Vera volgens de herziene criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).
  • JAK2V617F positiviteit.
  • Non-respons op de maximaal getolereerde dosis hydroxyureummonotherapie gedurende ten minste 3 maanden.
  • ECOG-prestatiestatus (Eastern Cooperative Oncology Group).
  • Gebruik van een effectief anticonceptiemiddel voor vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen met partners die zwanger kunnen worden.
  • Bereidheid en vermogen om te voldoen aan de vereisten van de studie.

Uitsluitingscriteria:

  • Actieve bacteriële of mycotische infectie die antimicrobiële behandeling vereist.
  • Zwangerschap of borstvoeding.
  • Een duidelijke basislijnverlenging van het QT/QTc-interval (gecorrigeerd) (bijv. herhaalde demonstratie van een QTc-interval > 450 ms, volgens de correctieformule van Bazett).
  • Gebruik van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die het QT/QTc-interval verlengen.

  • Klinisch significante hart- en vaatziekten, waaronder:

    • Ongecontroleerde hypertensie, myocardinfarct, onstabiele angina, binnen 6 maanden na aanvang van de studie;
    • New York Heart Association (NYHA) Graad II of hoger congestief hartfalen;
    • Geschiedenis van hartritmestoornissen die medicatie vereisen (ongeacht de ernst ervan);
    • Een voorgeschiedenis van aanvullende risicofactoren voor torsade de pointes (TdP) (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van het Long QT-syndroom).
  • Positieve bloedtest voor HIV (Human Immunodeficiency Virus)
  • Actieve infectie met HBV (Hepatitis B-virus) en/of HCV (Hepatitis C-virus).
  • Bloedplaatjes tellen
  • Absoluut aantal neutrofielen
  • Serumcreatinine >2xULN (bovengrens van normaal).
  • Totaal serumbilirubine >1,5xULN.
  • Serumaspartaataminotransferase (AST) / alanineaminotransferase (ALT) > 3xULN.
  • Voorgeschiedenis van andere ziekten, metabole stoornissen, bevindingen van lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevindingen die een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de resultaten van het onderzoek kan beïnvloeden of waardoor de proefpersoon een hoog risico loopt op behandeling complicaties.
  • Interferon alfa binnen 14 dagen voor inschrijving.
  • Anagrelide binnen 7 dagen voor inschrijving.
  • Elk ander onderzoeksgeneesmiddel binnen 28 dagen vóór inschrijving.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: GIVINOSTAT + MTD Hydroxyureum (HU)_1
50 mg eenmaal daags van GIVINOSTAT + maximaal getolereerde dosis (MTD) van Hydroxyurea (HU) monotherapie
Geneesmiddel: GIVINOSTAT (ITF2357) 50 mg eenmaal daags + MTD Hydroxyureum
50 mg eenmaal daags van GIVINOSTAT + MTD van HU monotherapie
Andere namen:
  • GIVINOSTAT (ITF2357)
  • ONCOCARBIDE (HYDROXYUREUM)
Experimenteel: GIVINOSTAT + MTD Hydroxyureum (HU)_2
50 mg tweemaal daags van GIVINOSTAT + maximaal getolereerde dosis (MTD) van Hydroxyurea (HU) monotherapie
Geneesmiddel: GIVINOSTAT (ITF2357) 50 mg tweemaal daags + MTD Hydroxyureum
50 mg tweemaal daags van GIVINOSTAT + MTD HU monotherapie
Andere namen:
  • GIVINOSTAT (ITF2357)
  • ONCOCARBIDE (HYDROXYUREUM)

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Percentage patiënten met algehele hematologische respons in week 12.
Tijdsspanne: In week 12 van de behandeling
Het percentage patiënten met algehele (volledige of gedeeltelijke) respons in week 12 werd beoordeeld. · Volledige respons: 1. HCT (Hematocriet) < 45% zonder flebotomie, en 2. bloedplaatjes ≤ 400 x 109/L, en 3. WBC (witte bloedcellen) ≤ 10 x 109/L, en 4. geen splenomegalie, en 5 geen ziektegerelateerde systemische symptomen (microvasculaire stoornissen, pruritus, hoofdpijn); · Gedeeltelijke respons: 1. HCT < 45% zonder aderlaten, of 2. voldoen aan ten minste 3 van de andere bovengenoemde criteria; · Geen antwoord: elk antwoord dat niet voldeed aan de criteria voor gedeeltelijk antwoord.
In week 12 van de behandeling

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Percentage patiënten met algehele hematologische respons in week 24 volgens dosisescalatie na week 12.
Tijdsspanne: In week 24 van de behandeling

Hematologische respons na een verhoging met 50 mg van de initiële Givinostat-dosis bij non-responderpatiënten op het moment dat het primaire eindpunt werd beoordeeld (week 12).

  • Volledige reactie:

    1. HCT < 45% zonder aderlaten, en
    2. bloedplaatjes ≤ 400 x109/L, en
    3. WBC ≤ 10 x 109/L, en
    4. geen splenomegalie, en
    5. geen ziektegerelateerde systemische symptomen (microvasculaire stoornissen, pruritus, hoofdpijn);

  • Gedeeltelijke reactie:

    1. HCT < 45% zonder aderlaten, of
    2. voldoen aan ten minste 3 van de andere bovengenoemde criteria;
  • Geen antwoord:

elk antwoord dat niet voldeed aan de criteria voor gedeeltelijk antwoord.
In week 24 van de behandeling
Verandering ten opzichte van baseline van de JAK2V617F allelbelasting door kwantitatieve RT-PCR
Tijdsspanne: In week 12, 24, bij "uitvalbezoek" en bij "End of Study" (EOS). EOS blijft 7 dagen na de laatste inname van het geneesmiddel als de patiënt vóór week 24 uit het onderzoek wordt teruggetrokken.
Om de mutatiestatus van JAK2V617F te bepalen, wordt een kwantitatieve RT-PCR (Real Time-Polymerase Chain Reaction) uitgevoerd op perifere bloedgranulocyten en hematopoëtische kolonies (met en zonder hepatocytgroeifactoren - HGF's).
In week 12, 24, bij "uitvalbezoek" en bij "End of Study" (EOS). EOS blijft 7 dagen na de laatste inname van het geneesmiddel als de patiënt vóór week 24 uit het onderzoek wordt teruggetrokken.
Percentage patiënten met een vermindering van de fractie van JAK2V617F positieve klonogene progenitor op tijdspunten
Tijdsspanne: Basislijn, in week 12 en 24

JAK2V617F genotypering en kwantificering werden uitgevoerd op gradiënt-gescheiden mononucleaire cellen tijdens de evaluaties vóór de behandeling (baseline), halverwege de studie (12 weken) en aan het einde van de studieperiode (24 weken).

Basislijn: n=22 (50 mg eenmaal daags); 22 (50 mg bid) Week 12: n=20 (50 mg eenmaal daags); 19 (50 mg bid) Week 24: n=18 (50 mg eenmaal daags); 18 (50 mg bid)
Basislijn, in week 12 en 24

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Italfarmaco

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Alessandro Rambaldi, MD, Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 juni 2009

Primaire voltooiing (Werkelijk)

1 juli 2011

Studie voltooiing (Werkelijk)

1 oktober 2011

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

25 juni 2009

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

25 juni 2009

Eerst geplaatst (Schatting)

26 juni 2009

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

31 oktober 2019

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

30 oktober 2019

Laatst geverifieerd

1 oktober 2019

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • DSC/08/2357/38

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren