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Une étude de phase Ib/IIb, ouverte, multicentrique, portant sur le panobinostat oral administré avec de la 5-azacitidine (chez des patients adultes atteints de syndromes myélodysplasiques (SMD), de leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) ou de leucémie myéloïde aiguë (LAM).

20 juillet 2020 mis à jour par: Novartis Pharmaceuticals

Une étude de phase Ib/IIb, ouverte, multicentrique, portant sur le panobinostat oral (LBH589) administré avec de la 5-azacitidine (chez des patients adultes atteints de syndromes myélodysplasiques (SMD), de leucémie myélomonocytaire chronique (CMML) ou de leucémie myéloïde aiguë (LMA) ).

Le but de cette étude de phase d'expansion ouverte, randomisée, à deux bras était de recueillir des données préliminaires sur l'efficacité du panobinostat à la dose de phase II recommandée (RPIID) en association avec l'azacytidine (5-Aza) par rapport à un bras contrôle actif 5- Aza seul. Cette partie de phase II randomisée a également permis de collecter des données de sécurité du panobinostat en association avec le 5-aza par rapport au 5-aza en monothérapie.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'objectif principal de la partie de phase lb de cette étude était de déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et/ou la dose de phase II recommandée (RPIID) de panobinostat oral en association avec une dose fixe de 5-Aza chez des patients adultes atteints d'une maladie pronostique internationale. Système de notation intermédiaire-2 (IPSS INT-2) ou syndrome myélodysplasique à haut risque (MDS), leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) ou leucémie myéloïde aiguë (LAM).

L'objectif principal de la partie de phase llb de cette étude était d'évaluer l'efficacité préliminaire du traitement avec l'association panobinostat et 5-Aza au RPIID par rapport au traitement avec un seul agent 5-Aza grâce à l'évaluation de la RC composite (réponse complète (RC) ou CRi ou CR de moelle osseuse).

Au cours de la phase lb de l'étude, les patients ont reçu des doses orales croissantes de panobinostat à partir du cycle 1. La dose initiale de panobinostat était de 20 mg/jour administrée par voie orale à partir du jour 3. Chaque cycle de traitement consistait en 28 jours (4 semaines). Au cours de chaque cycle, le panobinostat a été administré deux fois au cours de la semaine 1 (jour 3, jour 5), trois fois au cours de la semaine 2 (jour 8, jour 10 et jour 12) et une fois au cours de la semaine 3 (jour 15), sans administration au cours de la semaine 4 Des cohortes successives de patients ont reçu des doses croissantes de panobinostat jusqu'à ce que le MTD/RPIID soit déterminé. La dose de 5-Aza a été fixée à 75 mg/m2/jour pendant 7 jours à la semaine 1 de chaque cycle.

Après que le MTD/RPIID ait été déterminé, l'inscription dans la phase Ib a été clôturée et la phase IIb de l'étude a commencé. Les patients en cours de la phase Ib ont poursuivi leur traitement au niveau de dose assigné conformément au schéma et au calendrier de la phase Ib.

Une fois le RPIID défini en phase Ib, 80 autres patients devaient être recrutés dans la partie de phase IIb de l'étude et répartis au hasard selon un rapport 1:1 recevant le RPIID de panobinostat plus 5-Aza (bras expérimental) ou un agent unique 5 -Aza (bras de contrôle actif). Le schéma de traitement du bras expérimental était le même que celui de la phase Ib. L'agent unique 5-Aza (groupe témoin actif) a été administré conformément à l'étiquette approuvée localement (75 mg/m2 par jour pendant 7 jours). Les patients ont poursuivi le traitement jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou retrait du consentement, selon la première éventualité.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

113

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Frankfurt, Allemagne, 60590
        • Novartis Investigative Site
      • Freiburg, Allemagne, 79106
        • Novartis Investigative Site
  • Belgique
      • Brugge, Belgique, 8000
        • Novartis Investigative Site
      • Yvoir, Belgique, 5530
        • Novartis Investigative Site
  • Canada
    • Alberta
      • Edmonton, Alberta, Canada, T6G 2B7
        • Novartis Investigative Site
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 2M9
        • Novartis Investigative Site
  • Corée, République de
      • Seoul, Corée, République de, 06351
        • Novartis Investigative Site
    • Korea
      • Seoul, Korea, Corée, République de, 05505
        • Novartis Investigative Site
  • Espagne
      • Madrid, Espagne, 28006
        • Novartis Investigative Site
    • Andalucia
      • Malaga, Andalucia, Espagne, 29010
        • Novartis Investigative Site
    • Catalunya
      • Barcelona, Catalunya, Espagne, 08035
        • Novartis Investigative Site
  • France
      • Bobigny Cedex, France, 93009
        • Novartis Investigative Site
  • Hongrie
      • Budapest, Hongrie, 1097
        • Novartis Investigative Site
      • Debrecen, Hongrie, 4032
        • Novartis Investigative Site
      • Kaposvar, Hongrie, 7400
        • Novartis Investigative Site
      • Szeged, Hongrie, H 6725
        • Novartis Investigative Site
  • Italie
    • FI
      • Firenze, FI, Italie, 50134
        • Novartis Investigative Site
    • RC
      • Reggio Calabria, RC, Italie, 89124
        • Novartis Investigative Site
    • RM
      • Roma, RM, Italie, 00161
        • Novartis Investigative Site
  • L'Autriche
      • Innsbruck, L'Autriche, A-6020
        • Novartis Investigative Site
      • Vienna, L'Autriche, A-1100
        • Novartis Investigative Site
  • Royaume-Uni
      • London, Royaume-Uni, EC1A 7BE
        • Novartis Investigative Site
      • Wolverhampton, Royaume-Uni, WV10 0QP
        • Novartis Investigative Site
  • Suisse
      • Basel, Suisse, 4031
        • Novartis Investigative Site
      • Geneve, Suisse, 1205
        • Novartis Investigative Site
      • St. Gallen, Suisse, 9007
        • Novartis Investigative Site
  • Suède
      • Gothenburg, Suède, 413 45
        • Novartis Investigative Site
      • Stockholm, Suède, SE-118 83
        • Novartis Investigative Site
  • Thaïlande
      • Bangkok, Thaïlande, 10330
        • Novartis Investigative Site
      • Bangkok, Thaïlande, 10700
        • Novartis Investigative Site
  • États-Unis
    • Georgia
      • Augusta, Georgia, États-Unis, 30912
        • Georgia Health Sciences University Dept. of MCG
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, États-Unis, 46202
        • Goshen Center for Cancer Care IU Cancer Center
    • Kansas
      • Kansas City, Kansas, États-Unis, 66160
        • University of Kansas Hospital and Medical Center SC - Univ KS
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute Beth Israel Deaconess Med Ctr
    • New York
      • New York, New York, États-Unis, 10017
        • Memorial Sloan Kettering Sloan Kettering 2
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, États-Unis, 44195
        • Cleveland Clinic Foundation Cleve Clinic
    • South Carolina
      • Charleston, South Carolina, États-Unis, 29425
        • Medical University of South Carolina -Hollings Cancer Center MUSC
    • Texas
      • Houston, Texas, États-Unis, 77030
        • University of Texas MD Anderson Cancer Center Dept of MD Anderson (16)

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

Phase 1 :

  • Patients présentant un diagnostic de LAM confirmé par cytopathologie selon les critères de l'OMS, à l'exclusion de la leucémie promyélocytaire aiguë éligibles au traitement par Vidaza
  • Statut de performance ECOG supérieur inférieur ou égal à 2

Phase II :

  • Patients adultes (âge ≥ 18 ans) candidats au traitement par 5-Aza et présentant l'un des éléments suivants :

    • syndromes myélodysplasiques à risque intermédiaire-2 ou élevé selon l'International Prognostic Scoring System (IPSS). OU
    • LAM avec dysplasie multilignée et maximum 30 % de blastes (ancien AREB-T selon FAB) OU
    • leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC)
  • Les patients doivent avoir eu les valeurs de laboratoire suivantes, à moins que des élévations ne soient prises en compte en raison d'un SMD ou d'une leucémie : AST/SGOT et/ou ALT/SGPT ≤ 2,5 x LSN ; créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ; bilirubine sérique (totale et directe) ≤ 2 x LSN ; panneau d'électrolytes dans les plages normales (WNL) pour l'établissement.

Critère d'exclusion:

Phase 1 :

  • Traitement antérieur avec des inhibiteurs de la désacétylase
  • Traitement concomitant avec tout autre agent expérimental

Phase II :

  • Transplantation planifiée de cellules souches hématopoïétiques (GCSH)
  • Patients atteints de SMD liés au traitement
  • Patients atteints de LAM liée au traitement et/ou de LAM en rechute/réfractaire

  • Patients présentant une fonction cardiaque altérée, y compris l'un des éléments suivants :

    • Bloc de branche gauche complet ou utilisation d'un stimulateur cardiaque permanent, syndrome du QT long congénital, antécédents ou présence de tachyarythmie ventriculaire, bradycardie au repos cliniquement significative (<50 battements par minute), QTcF > 460 ms à l'ECG de dépistage ou bloc de branche droit + hémibloc antérieur gauche (bloc bifasciculaire)
    • Présence de fibrillation auriculaire instable (taux de réponse ventriculaire > 100 bpm). Les patients atteints de fibrillation auriculaire stable sont éligibles à condition qu'ils ne répondent pas aux autres critères d'exclusion cardiaque
    • Antécédents d'angine de poitrine ou d'IM aigu dans les 6 mois
    • Dépistage FEVG < 45 % par échocardiographie ou MUGA
    • Autre maladie cardiaque cliniquement significative (par ex. hypertension non contrôlée ou antécédent de mauvaise observance d'un traitement antihypertenseur).

  • Toute condition médicale concomitante grave et/ou incontrôlée qui pourrait compromettre la participation à l'étude. Par exemple:

    • Diabète non contrôlé
    • Infection active ou non contrôlée
    • Hypothyroïdie non contrôlée
    • Maladie hépatique ou rénale aiguë ou chronique
  • Le patient présentait des signes d'hémorragie muqueuse ou interne cliniquement significative

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: ALÉATOIRE
  • Modèle interventionnel: PARALLÈLE
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Panobinostat + 5-Azacytidine

En phase I : Panobinostat : doses croissantes à partir de 20 mg administrés par voie orale à J3, J5, J8, J10, J12, J15.

En phase II : Panobinostat : doses rapides de Phase II à 30 mg administrées par voie orale à J3, J5, J8, J10, J12, J15.

Dans les deux phases, la dose de 5-azacytidine était de 75 mg/m^2, par voie sous-cutanée tous les jours du jour 1 au jour 7.
Médicament: 5-Azacytidine
Médicament: Panobinostat (LBH589)
Le panobinostat était fourni par Novartis sous forme de gélules de gélatine dure à libération immédiate dosées à 5 mg, 10 mg et 20 mg conditionnées dans des flacons en polyéthylène haute densité.
ACTIVE_COMPARATOR: 5-Azacytidine

La dose de 5-Aza a été fixée à 75 mg/m2/jour pendant 7 jours à la semaine 1 de chaque cycle. Le 5-Aza a été acheté localement, sauf dans 4 pays (Hongrie, Suisse, Royaume-Uni et Espagne, pour lesquels un achat central a été utilisé par Novartis.

Dose de 5-Azacytidine : 75 mg/m^2 par voie sous-cutanée par jour du Jour 1 au Jour 7.
Médicament: 5-Azacytidine

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants présentant une toxicité limitant la dose (DLT) (phase lb)
Délai: dans les 28 premiers jours (cycle 1)
La toxicité limitant la dose (DLT) a été définie comme une toxicité nécessitant l'arrêt du traitement et comprenait les éléments suivants : toxicité non hématologique qualifiant pour le DLT et toxicité hématologique qualifiant pour le DLT
dans les 28 premiers jours (cycle 1)
Nombre de toxicité limitant la dose (DLT) (Phase lb)
Délai: dans les 28 premiers jours (cycle 1)
La toxicité limitant la dose (DLT) a été définie comme une toxicité nécessitant l'arrêt du traitement et comprenait les éléments suivants : toxicité non hématologique qualifiant pour le DLT et toxicité hématologique qualifiant pour le DLT
dans les 28 premiers jours (cycle 1)
Réponse complète composite (Phase Llb)
Délai: 48 mois
La réponse complète composite est définie comme une réponse complète (RC), une réponse complète avec récupération incomplète de la formule sanguine (CRi) ou une réponse complète de la moelle osseuse (BM-CR) telle que définie par les critères de réponse du groupe de travail international (IWG).
48 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Réponse clinique autre que la réponse clinique composite pour les patients atteints de syndrome dysplasique myéloïde (SMD)/leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) par chercheur (phase Llb)
Délai: 48 mois
Il s'agit de la meilleure réponse globale mesurée par la réponse clinique. La réponse clinique est définie comme une rémission complète (CR), une rémission complète de la moelle osseuse (BM-CR), une rémission partielle ou une amélioration hématologique (HI) telles que définies par les critères de réponse du Groupe de travail international (IWG).
48 mois
Réponse clinique autre que la réponse clinique composite pour les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LAM) par chercheur (phase Llb)
Délai: 48 mois
Il s'agit de la meilleure réponse globale mesurée par la réponse clinique. La réponse clinique est définie comme une rémission complète (RC), une rémission complète avec récupération incomplète de la formule sanguine (RCi) ou une rémission partielle telle que définie par les critères de réponse du Groupe de travail international (IWG).
48 mois
Taux de réponse global (ORR) évalué par la meilleure réponse globale : participants atteints de SMD/CMML par enquêteur (phase Llb)
Délai: 48 mois

Meilleure réponse globale mesurée par la rémission complète (RC) ou la RC de la moelle osseuse (BM-CR) ou la rémission partielle (PR) ou l'amélioration hématologique (HI).

Les patients ont obtenu une réponse globale autre que la RC composite par catégorie de réponse individuelle : RC, RCi, mCR ou RP, tel que défini par les critères de réponse de l'International Working Group (IWG).
48 mois
Taux de réponse global (ORR) évalué par la meilleure réponse globale : participants atteints de LAM par enquêteur (phase Llb)
Délai: 48 mois

Meilleure réponse globale mesurée par une rémission complète (RC) ou une réponse complète avec récupération incomplète de la formule sanguine (CRi) ou une rémission partielle (PR).

Les patients ont obtenu une réponse globale autre que la RC composite par catégorie de réponse individuelle : RC, RCi ou RP.
48 mois
Amélioration hématologique (HI) pour les patients atteints de syndromes dysplasiques myéloïdes (MDS)/leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) par chercheur (phase Llb)
Délai: 48 mois

La réponse hématologique comprend la réponse érythroïde (HI-E), la réponse plaquettaire (HI-P) et la réponse neutrophile (HI-N).

HI-E : augmentation de l'Hb de ≥ 1,5 g/dL par rapport au prétraitement et réduction pertinente du nombre d'unités de transfusions de globules rouges d'un nombre absolu d'au moins 4 unités de PRBC/8 semaines par rapport au nombre de transfusions avant le traitement au cours des 8 semaines précédentes. Seules les transfusions de GR administrées pour une Hb ≤ 9,0 g/dL avant le traitement seront prises en compte dans l'évaluation de la réponse transfusionnelle de GR.

HI-P : Augmentation absolue de ≥ 30 x 109/L par rapport au prétraitement ou patients commençant avec ≥ 20 x 109/L de plaquettes OU augmentation de < 20 x 109/L au prétraitement à > 20 x 109/L et d'au moins 100 % .

HI-N : Au moins 100 % d'augmentation et une augmentation absolue > 0,5 x 109/L par rapport à la valeur de prétraitement.
48 mois
Taux de survie à 1 an (phase Llb)
Délai: 12 mois
La survie globale a été définie comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date du décès quelle qu'en soit la cause. Si le décès d'un patient n'était pas connu, la survie était censurée à la date du dernier contact. Les patients dont on ne savait pas qu'ils étaient décédés étaient censurés pour « Perdus de vue » si le temps écoulé entre leur dernière date de contact et la date limite de l'analyse était supérieur à 3 mois et 2 semaines (104 jours) au cours de la première année suivant l'évaluation de l'étude. l'achèvement, et plus de 6 mois et 2 semaines (194 jours), par la suite. Le taux de survie à 1 an a été obtenu à partir de l'analyse de Kaplan-Meier de la survie globale, et sa variance a été estimée par la formule de Greenwood.
12 mois
Temps de progression (TTP) (Phase Llb)
Délai: 48 mois

Le temps jusqu'à progression (TTP) a été défini comme le temps entre la date de randomisation et la date du premier PD documenté par évaluation de l'investigateur ou du décès dû à l'indication de l'étude.

Le temps jusqu'à progression a été analysé par la méthode de Kaplan Meier. Basé sur les lignes directrices pour la mise en œuvre des critères de réponse du groupe de travail international (IWG) dans AML, MDS et CMML selon Cheson 2003 et 2006.
48 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Novartis Pharmaceuticals

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (RÉEL)

2 décembre 2009

Achèvement primaire (RÉEL)

29 avril 2019

Achèvement de l'étude (RÉEL)

29 avril 2019

Dates d'inscription aux études

Première soumission

7 juillet 2009

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

24 juillet 2009

Première publication (ESTIMATION)

27 juillet 2009

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

4 août 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

20 juillet 2020

Dernière vérification

1 juillet 2020

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CLBH589H2101
  • 2009-010548-32 (EUDRACT_NUMBER)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

Novartis s'engage à partager avec des chercheurs externes qualifiés l'accès aux données au niveau des patients et aux documents cliniques à l'appui des études éligibles. Ces demandes sont examinées et approuvées par un groupe d'experts indépendants sur la base du mérite scientifique. Toutes les données fournies sont anonymisées afin de respecter la vie privée des patients qui ont participé à l'essai conformément aux lois et réglementations applicables.

Ces données d'essai sont actuellement disponibles selon le processus décrit sur www.clinicalstudydatarequest.com.

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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