Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

En fase Ib/IIb, åpen, multisenter, studie av oral panobinostat administrert med 5-azacitidin (hos voksne pasienter med myelodysplastiske syndromer (MDS), kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) eller akutt myeloid leukemi (AML).

20. juli 2020 oppdatert av: Novartis Pharmaceuticals

En fase Ib/IIb, åpen, multisenter, studie av oral panobinostat (LBH589) administrert med 5-azacitidin (hos voksne pasienter med myelodysplastiske syndromer (MDS), kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) eller akutt myeloid leukemi (AML) ).

Formålet med denne randomiserte, to-armede, åpne utvidelsesfasestudien var å samle inn foreløpige effektdata for panobinostat ved anbefalt fase II dose (RPIID) nivå i kombinasjon med azacytidin (5-Aza) versus en aktiv kontrollarm 5- Aza alene. Denne randomiserte fase II-delen tillot også innsamling av sikkerhetsdata for panobinostat i kombinasjon med 5-Aza sammenlignet med enkeltmiddel 5-aza.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Hovedmålet med fase lb-delen av denne studien var å bestemme maksimal tolerert dose (MTD) og/eller anbefalt fase ll-dose (RPIID) av oral panobinostat i kombinasjon med en fast dose på 5-Aza hos voksne pasienter med International Prognostic Scoring System intermediate-2 (IPSS INT-2) eller høyrisiko myelodysplastisk syndrom (MDS), kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) eller akutt myelogen leukemi (AML).

Hovedmålet med fase llb-delen av denne studien var å vurdere den foreløpige effekten av behandling med kombinasjonen panobinostat og 5-Aza ved RPIID i forhold til behandling med enkeltmiddel 5-Aza gjennom vurdering av sammensatt CR (komplett respons (CR) eller CRi eller benmarg CR).

I fase lb-fasen av studien fikk pasientene eskalerende orale doser av panobinostat som startet i syklus 1. Startdosen for panobinostat var 20 mg/dag administrert oralt med start på dag 3. Hver behandlingssyklus besto av 28 dager (4 uker). I hver syklus ble panobinostat administrert to ganger i uke 1 (dag 3, dag 5), tre ganger i uke 2 (dag 8, dag 10 og dag 12) og én gang i uke 3 (dag 15), uten dosering i uke 4 Påfølgende kohorter av pasienter fikk eskalerende doser av panobinostat inntil MTD/RPIID ble bestemt. Dosen av 5-Aza ble fastsatt til 75 mg/m2/dag i 7 dager i uke 1 i hver syklus.

Etter at MTD/RPIID ble bestemt, ble registreringen i fase Ib-delen stengt og fase IIb-delen av studien startet. Pågående pasienter fra fase Ib-delen fortsatte behandlingen på tildelt dosenivå i henhold til regimet og tidsplanen for fase Ib-delen.

Så snart RPIID ble definert i fase Ib, skulle ytterligere 80 pasienter registreres i fase IIb-delen av studien og tilfeldig tildeles i et 1:1-forhold som fikk RPIID av panobinostat pluss 5-Aza (undersøkelsesarm) eller enkeltmiddel 5 -Aza (aktiv kontrollarm). Behandlingsplanen for undersøkelsesarmen var den samme som for fase Ib. Enkeltmiddel 5-Aza (aktiv kontrollarm) ble administrert i henhold til den lokalt godkjente etiketten (75 mg/m2 daglig i 7 dager). Pasientene fortsatte behandlingen inntil sykdomsprogresjon, uakseptabel toksisitet eller tilbaketrekking av samtykke, avhengig av hva som kom først.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

113

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Belgia
      • Brugge, Belgia, 8000
        • Novartis Investigative Site
      • Yvoir, Belgia, 5530
        • Novartis Investigative Site
  • Canada
    • Alberta
      • Edmonton, Alberta, Canada, T6G 2B7
        • Novartis Investigative Site
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 2M9
        • Novartis Investigative Site
  • Forente stater
    • Georgia
      • Augusta, Georgia, Forente stater, 30912
        • Georgia Health Sciences University Dept. of MCG
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, Forente stater, 46202
        • Goshen Center for Cancer Care IU Cancer Center
    • Kansas
      • Kansas City, Kansas, Forente stater, 66160
        • University of Kansas Hospital and Medical Center SC - Univ KS
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute Beth Israel Deaconess Med Ctr
    • New York
      • New York, New York, Forente stater, 10017
        • Memorial Sloan Kettering Sloan Kettering 2
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Forente stater, 44195
        • Cleveland Clinic Foundation Cleve Clinic
    • South Carolina
      • Charleston, South Carolina, Forente stater, 29425
        • Medical University of South Carolina -Hollings Cancer Center MUSC
    • Texas
      • Houston, Texas, Forente stater, 77030
        • University of Texas MD Anderson Cancer Center Dept of MD Anderson (16)
  • Frankrike
      • Bobigny Cedex, Frankrike, 93009
        • Novartis Investigative Site
  • Italia
    • FI
      • Firenze, FI, Italia, 50134
        • Novartis Investigative Site
    • RC
      • Reggio Calabria, RC, Italia, 89124
        • Novartis Investigative Site
    • RM
      • Roma, RM, Italia, 00161
        • Novartis Investigative Site
  • Korea, Republikken
      • Seoul, Korea, Republikken, 06351
        • Novartis Investigative Site
    • Korea
      • Seoul, Korea, Korea, Republikken, 05505
        • Novartis Investigative Site
  • Spania
      • Madrid, Spania, 28006
        • Novartis Investigative Site
    • Andalucia
      • Malaga, Andalucia, Spania, 29010
        • Novartis Investigative Site
    • Catalunya
      • Barcelona, Catalunya, Spania, 08035
        • Novartis Investigative Site
  • Storbritannia
      • London, Storbritannia, EC1A 7BE
        • Novartis Investigative Site
      • Wolverhampton, Storbritannia, WV10 0QP
        • Novartis Investigative Site
  • Sveits
      • Basel, Sveits, 4031
        • Novartis Investigative Site
      • Geneve, Sveits, 1205
        • Novartis Investigative Site
      • St. Gallen, Sveits, 9007
        • Novartis Investigative Site
  • Sverige
      • Gothenburg, Sverige, 413 45
        • Novartis Investigative Site
      • Stockholm, Sverige, SE-118 83
        • Novartis Investigative Site
  • Thailand
      • Bangkok, Thailand, 10330
        • Novartis Investigative Site
      • Bangkok, Thailand, 10700
        • Novartis Investigative Site
  • Tyskland
      • Frankfurt, Tyskland, 60590
        • Novartis Investigative Site
      • Freiburg, Tyskland, 79106
        • Novartis Investigative Site
  • Ungarn
      • Budapest, Ungarn, 1097
        • Novartis Investigative Site
      • Debrecen, Ungarn, 4032
        • Novartis Investigative Site
      • Kaposvar, Ungarn, 7400
        • Novartis Investigative Site
      • Szeged, Ungarn, H 6725
        • Novartis Investigative Site
  • Østerrike
      • Innsbruck, Østerrike, A-6020
        • Novartis Investigative Site
      • Vienna, Østerrike, A-1100
        • Novartis Investigative Site

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (VOKSEN, OLDER_ADULT)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

Fase l:

  • Pasienter med cytopatologisk bekreftet diagnose av AML i henhold til WHOs kriterier, unntatt akutt promyelocytisk leukemi som er kvalifisert for Vidaza-behandling
  • ECOG-ytelsesstatus større enn eller lik 2

Fase II:

  • Voksne pasienter (alder ≥ 18 år) som var kandidater for behandling med 5-Aza og som har ett av følgende:

    • mellom-2 eller høyrisiko myelodysplastiske syndromer i henhold til International Prognostic Scoring System (IPSS). ELLER
    • AML med multilineage dysplasi og maksimalt 30 % blaster (tidligere RAEB-T i henhold til FAB) ELLER
    • kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML)
  • Pasienter må ha hatt følgende laboratorieverdier med mindre forhøyelser vurderes på grunn av MDS eller leukemi: ASAT/SGOT og/eller ALAT/SGPT ≤ 2,5 x ULN; serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN; serumbilirubin (totalt og direkte) ≤ 2 x ULN; elektrolyttpanel innenfor normalområdet (WNL) for institusjonen.

Ekskluderingskriterier:

Fase l:

  • Tidligere behandling med deacetylasehemmere
  • Samtidig behandling med andre undersøkelsesmidler

Fase II:

  • Planlagt hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT)
  • Pasienter med terapirelatert MDS
  • Pasienter med terapirelatert AML og/eller residiverende/refraktær AML

  • Pasienter med nedsatt hjertefunksjon inkludert noen av følgende:

    • Fullstendig venstre grenblokk eller bruk av en permanent pacemaker, medfødt langt QT-syndrom, historie eller tilstedeværelse av ventrikulær takyarytmi, klinisk signifikant hvilebradykardi (<50 slag per minutt), QTcF > 460 ms på screening-EKG eller høyre grenblokk + venstre fremre hemiblokk (bifascikulær blokk)
    • Tilstedeværelse av ustabil atrieflimmer (ventrikulær responsrate >100 bpm). Pasienter med stabilt atrieflimmer er kvalifisert forutsatt at de ikke oppfyller de andre hjerteeksklusjonskriteriene
    • Tidligere angina pectoris eller akutt MI innen 6 måneder
    • Screening av LVEF <45 % ved ekkokardiografi eller MUGA
    • Annen klinisk signifikant hjertesykdom (f.eks. ukontrollert hypertensjon eller historie med dårlig overholdelse av et antihypertensivt regime).

  • Enhver av samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som kan kompromittere deltakelse i studien. For eksempel:

    • Ukontrollert diabetes
    • Aktiv eller ukontrollert infeksjon
    • Ukontrollert hypotyreose
    • Akutt eller kronisk lever- eller nyresykdom
  • Pasienten hadde tegn på klinisk signifikant slimhinneblødning eller indre blødning

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: BEHANDLING
  • Tildeling: TILFELDIG
  • Intervensjonsmodell: PARALLELL
  • Masking: INGEN

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
EKSPERIMENTELL: Panobinostat + 5-azacytidin

I fase I: Panobinostat: Eskalerende doser som starter med 20 mg gitt oralt på dag 3, dag 5, dag 8, dag 10, dag 12, dag 15.

I fase II: Panobinostat: Raske fase II-doser på 30 mg gitt oralt på dag 3, dag 5, dag 8, dag 10, dag 12, dag 15.

I begge fasene var dosen av 5-Azacytidin 75 mg/m^2, subkutant daglig fra dag 1 til dag 7.
Legemiddel: 5-Azacytidin
Legemiddel: Panobinostat (LBH589)
Panobinostat ble levert av Novartis som harde gelatinkapsler med umiddelbar frigjøring i styrker på 5 mg, 10 mg og 20 mg pakket i polyetylenflasker med høy tetthet.
ACTIVE_COMPARATOR: 5-Azacytidin

Dosen av 5-Aza ble fastsatt til 75 mg/m2/dag i 7 dager i uke 1 i hver syklus. 5-Aza ble hentet lokalt, bortsett fra i 4 land (Ungarn, Sveits, Storbritannia og Spania, hvor et sentralt kjøp ble brukt av Novartis.

Dose av 5-azacytidin: 75 mg/m^2 subkutant daglig fra dag 1 til dag 7.
Legemiddel: 5-Azacytidin

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Antall deltakere med dosebegrensende toksisitet (DLT) (Fase lb)
Tidsramme: innen de første 28 dagene (syklus 1)
Dosebegrensende toksisitet (DLT) ble definert som en toksisitet som krever seponering av behandling og inkluderte følgende: Ikke-hematologisk toksisitet som kvalifiserer for DLT og hematologisk toksisitet som kvalifiserer for DLT
innen de første 28 dagene (syklus 1)
Antall dosebegrensende toksisitet (DLT) (fase lb)
Tidsramme: innen de første 28 dagene (syklus 1)
Dosebegrensende toksisitet (DLT) ble definert som en toksisitet som krever seponering av behandling og inkluderte følgende: Ikke-hematologisk toksisitet som kvalifiserer for DLT og hematologisk toksisitet som kvalifiserer for DLT
innen de første 28 dagene (syklus 1)
Sammensatt fullstendig respons (Phase Llb)
Tidsramme: 48 måneder
Sammensatt fullstendig respons er definert som komplett respons (CR), komplett respons med ufullstendig blodtellingsgjenoppretting (CRi) eller komplett benmargsrespons (BM-CR) som definert av responskriteriene for International Working Group (IWG).
48 måneder

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Annen klinisk respons enn sammensatt klinisk respons for myeloide dysplastiske syndromer (MDS)/kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) pasienter per etterforsker (fase Llb)
Tidsramme: 48 måneder
Dette er den beste totale responsen målt ved klinisk respons. Klinisk respons er definert som å ha fullstendig remisjon (CR), fullstendig remisjon av benmarg (BM-CR), delvis remisjon eller hematologisk forbedring (HI) som definert av responskriteriene for International Working Group (IWG).
48 måneder
Annen klinisk respons enn sammensatt klinisk respons for pasienter med akutt myelogen leukemi (AML) per etterforsker (fase Llb)
Tidsramme: 48 måneder
Dette er den beste totale responsen målt ved klinisk respons. Klinisk respons er definert som å ha fullstendig remisjon (CR), fullstendig remisjon med ufullstendig blodtellingsgjenoppretting (CRi) eller delvis remisjon som definert av responskriteriene for International Working Group (IWG).
48 måneder
Total responsrate (ORR) vurdert av beste samlede respons: deltakere med MDS/CMML per etterforsker (fase Llb)
Tidsramme: 48 måneder

Beste totalrespons målt ved fullstendig remisjon (CR) eller benmargs-CR (BM-CR) eller delvis remisjon (PR) eller hematologisk forbedring (HI).

Totalresponspasienter oppnådde annet enn den sammensatte CR etter individuell responskategori: CR, CRi, mCR eller PR som definert av responskriteriene for International Working Group (IWG).
48 måneder
Total responsrate (ORR) vurdert av beste samlede respons: deltakere med AML per etterforsker (fase Llb)
Tidsramme: 48 måneder

Beste totalrespons målt ved fullstendig remisjon (CR) eller fullstendig respons med ufullstendig blodtellingsgjenoppretting (CRi) eller delvis remisjon (PR).

Totalresponspasienter oppnådde annet enn den sammensatte CR etter individuell responskategori: CR, CRi eller PR.
48 måneder
Hematologisk forbedring (HI) for myeloide dysplastiske syndromer (MDS)/kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) pasienter per etterforsker (fase Llb)
Tidsramme: 48 måneder

Hematologisk respons består av erytroidrespons (HI-E), blodplaterespons (HI-P) og nøytrofilrespons (HI-N).

HI-E: Hgb-økning med ≥ 1,5 g/dL i forhold til forbehandling og relevant reduksjon av enheter av RBC-transfusjoner med et absolutt antall på minst 4 enheter PRBCs/8 uker sammenlignet med transfusjonstallet før behandling i de foregående 8 ukene. Bare RBC-transfusjoner gitt for en Hgb på ≤ 9,0 g/dL forbehandling vil telle i RBC-transfusjonsresponsevalueringen.

HI-P: Absolutt økning på ≥ 30 x 109/L over forbehandling eller pasienter som starter med ≥ 20 x 109/L blodplater ELLER økning fra <20 x 109/L ved forbehandling til > 20 x 109/L og med minst 100 % .

HI-N: Minst 100 % økning og en absolutt økning > 0,5 x 109/L over forbehandlingsverdi.
48 måneder
1-års overlevelsesrate (Phase Llb)
Tidsramme: 12 måneder
Total overlevelse ble definert som tiden fra randomiseringsdato til dødsdato på grunn av en hvilken som helst årsak. Hvis en pasient ikke var kjent for å ha dødd, ble overlevelse sensurert på datoen for siste kontakt. Pasienter som ikke er kjent for å ha dødd, ble sensurert for "Mapt til oppfølging" hvis tiden mellom deres siste kontaktdato og analysetidspunktet var lengre enn 3 måneder og 2 uker (104 dager) i løpet av det første året etter studieevalueringen ferdigstillelse, og lenger enn 6 måneder og 2 uker (194 dager), deretter. 1-års overlevelsesraten ble hentet fra Kaplan-Meier-analysen av total overlevelse, og variansen ble estimert av Greenwoods formel.
12 måneder
Tid til progresjon (TTP) (Phase Llb)
Tidsramme: 48 måneder

Tid til progresjon (TTP) ble definert som tiden fra randomiseringsdatoen til datoen for den første dokumenterte PD per etterforskers vurdering eller død på grunn av studieindikasjon.

Tid til progresjon ble analysert med Kaplan Meier-metoden. Basert på retningslinjer for implementering av responskriterier for internasjonale arbeidsgrupper (IWG) i AML, MDS og CMML i henhold til Cheson 2003 og 2006.
48 måneder

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Novartis Pharmaceuticals

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (FAKTISKE)

2. desember 2009

Primær fullføring (FAKTISKE)

29. april 2019

Studiet fullført (FAKTISKE)

29. april 2019

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

7. juli 2009

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

24. juli 2009

Først lagt ut (ANSLAG)

27. juli 2009

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (FAKTISKE)

4. august 2020

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

20. juli 2020

Sist bekreftet

1. juli 2020

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • CLBH589H2101
  • 2009-010548-32 (EUDRACT_NUMBER)

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivelse

Novartis er forpliktet til å dele med kvalifiserte eksterne forskere, tilgang til data på pasientnivå og støttende kliniske dokumenter fra kvalifiserte studier. Disse forespørslene blir gjennomgått og godkjent av et uavhengig ekspertpanel på grunnlag av vitenskapelig fortjeneste. Alle data som oppgis er anonymisert for å respektere personvernet til pasienter som har deltatt i forsøket i tråd med gjeldende lover og forskrifter.

Disse prøvedataene er for øyeblikket tilgjengelige i henhold til prosessen beskrevet på www.clinicalstudydatarequest.com.

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere