Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

En fas Ib/IIb, öppen, multicenter, studie av oral panobinostat administrerad med 5-azacitidin (hos vuxna patienter med myelodysplastiska syndrom (MDS), kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) eller akut myeloid leukemi (AML).

20 juli 2020 uppdaterad av: Novartis Pharmaceuticals

En fas Ib/IIb, öppen, multicenter, studie av oral panobinostat (LBH589) administrerad med 5-azacitidin (hos vuxna patienter med myelodysplastiska syndrom (MDS), kronisk myelomonocytisk leukemi (CML) eller akut myeloid leukemi (AML) ).

Syftet med denna randomiserade, tvåarmade, öppna expansionsfasstudie var att samla in preliminära effektdata för panobinostat vid den rekommenderade fas II-dosnivån (RPIID) i kombination med azacytidin (5-Aza) jämfört med en aktiv kontrollarm 5- Aza ensam. Denna randomiserade fas II-del gjorde det också möjligt att samla in säkerhetsdata för panobinostat i kombination med 5-Aza i jämförelse med 5-aza med ett medel.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Det primära syftet med fas lb-delen av denna studie var att bestämma den maximala tolererade dosen (MTD) och/eller rekommenderad fas II-dos (RPIID) av oral panobinostat i kombination med en fast dos av 5-Aza hos vuxna patienter med International Prognostic Scoring System intermediate-2 (IPSS INT-2) eller högrisk myelodysplastiskt syndrom (MDS), Kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) eller Akut myelogen leukemi (AML).

Det primära syftet med fas llb-delen av denna studie var att bedöma preliminär effekt av behandling med kombinationen panobinostat och 5-Aza vid RPIID i förhållande till behandling med singelmedel 5-Aza genom bedömning av sammansatt CR (komplett svar (CR) eller CRi eller benmärg CR).

I fas lb-fasen av studien fick patienterna eskalerande orala doser av panobinostat med början i cykel 1. Startdosen för panobinostat var 20 mg/dag administrerat oralt med början på dag 3. Varje behandlingscykel bestod av 28 dagar (4 veckor). I varje cykel administrerades panobinostat två gånger i vecka 1 (dag 3, dag 5), tre gånger i vecka 2 (dag 8, dag 10 och dag 12) och en gång i vecka 3 (dag 15), utan dosering i vecka 4 På varandra följande kohorter av patienter fick eskalerande doser av panobinostat tills MTD/RPIID bestämdes. Dosen av 5-Aza fastställdes till 75 mg/m2/dag under 7 dagar i vecka 1 i varje cykel.

Efter att MTD/RPIID fastställts stängdes inskrivningen i Fas Ib-delen och Fas IIb-delen av studien påbörjades. Pågående patienter från Fas Ib-delen fortsatte sin behandling vid den tilldelade dosnivån enligt regimen och schemat för Fas Ib-delen.

När RPIID väl definierats i fas Ib, skulle ytterligare 80 patienter inkluderas i fas IIb-delen av studien och slumpmässigt tilldelas i ett 1:1-förhållande som fick RPIID av panobinostat plus 5-Aza (undersökningsarm) eller enstaka medel 5 -Aza (aktiv kontrollarm). Behandlingsschemat för undersökningsarmen var detsamma som för Fas Ib. Single agent 5-Aza (aktiv kontrollarm) administrerades enligt den lokalt godkända etiketten (75 mg/m2 dagligen i 7 dagar). Patienterna fortsatte behandlingen tills sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller tillbakadragande av samtycke, beroende på vad som inträffade först.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

113

Fas

  • Fas 2
  • Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Belgien
      • Brugge, Belgien, 8000
        • Novartis Investigative Site
      • Yvoir, Belgien, 5530
        • Novartis Investigative Site
  • Frankrike
      • Bobigny Cedex, Frankrike, 93009
        • Novartis Investigative Site
  • Förenta staterna
    • Georgia
      • Augusta, Georgia, Förenta staterna, 30912
        • Georgia Health Sciences University Dept. of MCG
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, Förenta staterna, 46202
        • Goshen Center for Cancer Care IU Cancer Center
    • Kansas
      • Kansas City, Kansas, Förenta staterna, 66160
        • University of Kansas Hospital and Medical Center SC - Univ KS
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute Beth Israel Deaconess Med Ctr
    • New York
      • New York, New York, Förenta staterna, 10017
        • Memorial Sloan Kettering Sloan Kettering 2
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Förenta staterna, 44195
        • Cleveland Clinic Foundation Cleve Clinic
    • South Carolina
      • Charleston, South Carolina, Förenta staterna, 29425
        • Medical University of South Carolina -Hollings Cancer Center MUSC
    • Texas
      • Houston, Texas, Förenta staterna, 77030
        • University of Texas MD Anderson Cancer Center Dept of MD Anderson (16)
  • Italien
    • FI
      • Firenze, FI, Italien, 50134
        • Novartis Investigative Site
    • RC
      • Reggio Calabria, RC, Italien, 89124
        • Novartis Investigative Site
    • RM
      • Roma, RM, Italien, 00161
        • Novartis Investigative Site
  • Kanada
    • Alberta
      • Edmonton, Alberta, Kanada, T6G 2B7
        • Novartis Investigative Site
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G 2M9
        • Novartis Investigative Site
  • Korea, Republiken av
      • Seoul, Korea, Republiken av, 06351
        • Novartis Investigative Site
    • Korea
      • Seoul, Korea, Korea, Republiken av, 05505
        • Novartis Investigative Site
  • Schweiz
      • Basel, Schweiz, 4031
        • Novartis Investigative Site
      • Geneve, Schweiz, 1205
        • Novartis Investigative Site
      • St. Gallen, Schweiz, 9007
        • Novartis Investigative Site
  • Spanien
      • Madrid, Spanien, 28006
        • Novartis Investigative Site
    • Andalucia
      • Malaga, Andalucia, Spanien, 29010
        • Novartis Investigative Site
    • Catalunya
      • Barcelona, Catalunya, Spanien, 08035
        • Novartis Investigative Site
  • Storbritannien
      • London, Storbritannien, EC1A 7BE
        • Novartis Investigative Site
      • Wolverhampton, Storbritannien, WV10 0QP
        • Novartis Investigative Site
  • Sverige
      • Gothenburg, Sverige, 413 45
        • Novartis Investigative Site
      • Stockholm, Sverige, SE-118 83
        • Novartis Investigative Site
  • Thailand
      • Bangkok, Thailand, 10330
        • Novartis Investigative Site
      • Bangkok, Thailand, 10700
        • Novartis Investigative Site
  • Tyskland
      • Frankfurt, Tyskland, 60590
        • Novartis Investigative Site
      • Freiburg, Tyskland, 79106
        • Novartis Investigative Site
  • Ungern
      • Budapest, Ungern, 1097
        • Novartis Investigative Site
      • Debrecen, Ungern, 4032
        • Novartis Investigative Site
      • Kaposvar, Ungern, 7400
        • Novartis Investigative Site
      • Szeged, Ungern, H 6725
        • Novartis Investigative Site
  • Österrike
      • Innsbruck, Österrike, A-6020
        • Novartis Investigative Site
      • Vienna, Österrike, A-1100
        • Novartis Investigative Site

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år och äldre (VUXEN, OLDER_ADULT)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

Fas l:

  • Patienter med cytopatologiskt bekräftad diagnos av AML enligt WHO-kriterier, exklusive akut promyelocytisk leukemi som är berättigade till Vidaza-behandling
  • ECOG-prestandastatus större än eller lika med 2

Fas II:

  • Vuxna patienter (ålder ≥ 18 år) som var kandidater för behandling med 5-Aza och som har något av följande:

    • mellanliggande-2 eller högrisk myelodysplastiska syndrom enligt International Prognostic Scoring System (IPSS). ELLER
    • AML med multilineage dysplasi och maximalt 30 % blaster (tidigare RAEB-T enligt FAB) ELLER
    • kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML)
  • Patienter måste ha haft följande laboratorievärden såvida inte förhöjningar övervägs på grund av MDS eller leukemi: AST/SGOT och/eller ALAT/SGPT ≤ 2,5 x ULN; serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN; serumbilirubin (totalt och direkt) ≤ 2 x ULN; elektrolytpanel inom normala intervall (WNL) för institutionen.

Exklusions kriterier:

Fas l:

  • Tidigare behandling med deacetylashämmare
  • Samtidig behandling med något annat prövningsmedel

Fas II:

  • Planerad hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT)
  • Patienter med terapirelaterad MDS
  • Patienter med behandlingsrelaterad AML och/eller recidiverande/refraktär AML

  • Patienter med nedsatt hjärtfunktion inklusive något av följande:

    • Komplett vänster grenblock eller användning av en permanent pacemaker, medfödd långt QT-syndrom, historia eller närvaro av ventrikulär takyarytmi, kliniskt signifikant vilobradykardi (<50 slag per minut), QTcF > 460 ms på screening-EKG eller höger grenblock + vänster främre hemiblock (bifascikulärt block)
    • Förekomst av instabilt förmaksflimmer (ventrikulär svarsfrekvens >100 slag per minut). Patienter med stabilt förmaksflimmer är berättigade förutsatt att de inte uppfyller de andra uteslutningskriterierna för hjärtat
    • Tidigare angina pectoris eller akut hjärtinfarkt inom 6 månader
    • Screening av LVEF <45 % med ekokardiografi eller MUGA
    • Andra kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar (t.ex. okontrollerad hypertoni eller tidigare dålig överensstämmelse med en antihypertensiv regim).

  • Någon av samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd som kan äventyra deltagandet i studien. Till exempel:

    • Okontrollerad diabetes
    • Aktiv eller okontrollerad infektion
    • Okontrollerad hypotyreos
    • Akut eller kronisk lever- eller njursjukdom
  • Patienten hade tecken på kliniskt signifikant slemhinneblödning eller inre blödning

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: BEHANDLING
  • Tilldelning: RANDOMISERAD
  • Interventionsmodell: PARALLELL
  • Maskning: INGEN

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
EXPERIMENTELL: Panobinostat + 5-azacytidin

I fas I: Panobinostat: Eskalerande doser som börjar med 20 mg oralt på dag 3, dag 5, dag 8, dag 10, dag 12, dag 15.

I fas II: Panobinostat: Snabba fas II-doser på 30 mg administrerade oralt på dag 3, dag 5, dag 8, dag 10, dag 12, dag 15.

I båda faserna var dosen av 5-azacytidin 75 mg/m^2, subkutant dagligen under dag 1 till dag 7.
Läkemedel: 5-Azacytidin
Läkemedel: Panobinostat (LBH589)
Panobinostat levererades av Novartis som hårda gelatinkapslar med omedelbar frisättning i styrkorna 5 mg, 10 mg och 20 mg förpackade i polyetenflaskor med hög densitet.
ACTIVE_COMPARATOR: 5-Azacytidin

Dosen av 5-Aza fastställdes till 75 mg/m2/dag under 7 dagar i vecka 1 i varje cykel. 5-Aza köptes lokalt, förutom i fyra länder (Ungern, Schweiz, Storbritannien och Spanien, för vilka ett centralt köp användes av Novartis.

Dos av 5-Azacytidin: 75 mg/m^2 subkutant dagligen från dag 1 till dag 7.
Läkemedel: 5-Azacytidin

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Antal deltagare med dosbegränsande toxicitet (DLT) (Fas lb)
Tidsram: inom de första 28 dagarna (cykel 1)
Dosbegränsande toxicitet (DLT) definierades som en toxicitet som kräver avbrytande av behandlingen och inkluderade följande: Icke-hematologisk toxicitet som kvalificerar för DLT och hematologisk toxicitet som kvalificerar för DLT
inom de första 28 dagarna (cykel 1)
Antal dosbegränsande toxicitet (DLT) (Fas lb)
Tidsram: inom de första 28 dagarna (cykel 1)
Dosbegränsande toxicitet (DLT) definierades som en toxicitet som kräver avbrytande av behandlingen och inkluderade följande: Icke-hematologisk toxicitet som kvalificerar för DLT och hematologisk toxicitet som kvalificerar för DLT
inom de första 28 dagarna (cykel 1)
Sammansatt komplett svar (Fas Llb)
Tidsram: 48 månader
Sammansatt fullständigt svar definieras som fullständigt svar (CR), fullständigt svar med ofullständigt blodtalsåtervinning (CRi) eller fullständigt benmärgssvar (BM-CR) enligt definitionen av svarskriterierna för den internationella arbetsgruppen (IWG).
48 månader

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Annat kliniskt svar än sammansatt kliniskt svar för myeloida dysplastiska syndrom (MDS)/kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) patienter per utredare (fas Llb)
Tidsram: 48 månader
Detta är det bästa totala svaret mätt som kliniskt svar. Kliniskt svar definieras som att ha fullständig remission (CR), benmärg fullständig remission (BM-CR), partiell remission eller hematologisk förbättring (HI) enligt definitionen av svarskriterierna för International Working Group (IWG).
48 månader
Annat kliniskt svar än sammansatt kliniskt svar för patienter med akut myelogen leukemi (AML) per utredare (fas Llb)
Tidsram: 48 månader
Detta är det bästa totala svaret mätt som kliniskt svar. Klinisk respons definieras som att ha fullständig remission (CR), fullständig remission med ofullständig återhämtning av blodtal (CRi) eller partiell remission enligt definitionen av den internationella arbetsgruppens (IWG) svarskriterier.
48 månader
Övergripande svarsfrekvens (ORR) bedömd av bästa övergripande svar: deltagare med MDS/CMML per utredare (fas Llb)
Tidsram: 48 månader

Bästa övergripande svar mätt som fullständig remission (CR) eller benmärgs CR (BM-CR) eller partiell remission (PR) eller hematologisk förbättring (HI).

Patienter med övergripande svar uppnådde annat än den sammansatta CR efter individuell svarskategori: CR, CRi, mCR eller PR enligt definitionen av svarskriterierna för International Working Group (IWG).
48 månader
Övergripande svarsfrekvens (ORR) bedömd av bästa övergripande svar: deltagare med AML per utredare (fas Llb)
Tidsram: 48 månader

Bästa övergripande svar mätt som fullständig remission (CR) eller fullständig respons med ofullständig återhämtning av blodtal (CRi) eller partiell remission (PR).

Patienter med övergripande svar uppnådde annat än sammansatt CR efter individuell svarskategori: CR, CRi eller PR.
48 månader
Hematologisk förbättring (HI) för patienter med myeloida dysplastiska syndrom (MDS)/kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) per utredare (fas Llb)
Tidsram: 48 månader

Hematologisk respons består av erytroidrespons (HI-E), blodplättsrespons (HI-P) och neutrofilrespons (HI-N).

HI-E: Hgb-ökning med ≥ 1,5 g/dL jämfört med förbehandling & relevant minskning av enheter av RBC-transfusioner med ett absolut antal på minst 4 enheter PRBCs/8 veckor jämfört med förbehandlingstransfusionstalet under de föregående 8 veckorna. Endast RBC-transfusioner som ges för ett Hgb på ≤ 9,0 g/dL förbehandling kommer att räknas i utvärderingen av RBC-transfusionssvaret.

HI-P: Absolut ökning på ≥ 30 x 109/L över förbehandling eller patienter som börjar med ≥ 20 x 109/L trombocyter ELLER ökning från <20 x 109/L vid förbehandling till > 20 x 109/L och med minst 100 % .

HI-N: Minst 100 % ökning och en absolut ökning > 0,5 x 109/L över förbehandlingsvärdet.
48 månader
1-års överlevnadsfrekvens (Phase Llb)
Tidsram: 12 månader
Total överlevnad definierades som tiden från datum för randomisering till datum för död på grund av någon orsak. Om en patient inte var känd för att ha dött, censurerades överlevnaden vid datumet för den senaste kontakten. Patienter som inte var kända för att ha dött censurerades för "Förlorad till uppföljning" om tiden mellan deras senaste kontaktdatum och analysens slutdatum var längre än 3 månader och 2 veckor (104 dagar) under det första året efter studieutvärderingen färdigställande, och längre än 6 månader och 2 veckor (194 dagar), därefter. 1-års överlevnadsgraden erhölls från Kaplan-Meier analys av total överlevnad, och dess varians uppskattades med Greenwoods formel.
12 månader
Time to Progression (TTP) (Phase Llb)
Tidsram: 48 månader

Tid till progression (TTP) definierades som tiden från datum för randomisering till datum för den första dokumenterade PD per utredares bedömning eller död på grund av studieindikation.

Tid till progression analyserades med Kaplan Meier-metoden. Baserat på riktlinjerna för implementering av svarskriterier för internationella arbetsgrupper (IWG) i AML, MDS och CMML enligt Cheson 2003 och 2006.
48 månader

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Novartis Pharmaceuticals

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (FAKTISK)

2 december 2009

Primärt slutförande (FAKTISK)

29 april 2019

Avslutad studie (FAKTISK)

29 april 2019

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

7 juli 2009

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

24 juli 2009

Första postat (UPPSKATTA)

27 juli 2009

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (FAKTISK)

4 augusti 2020

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

20 juli 2020

Senast verifierad

1 juli 2020

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • CLBH589H2101
  • 2009-010548-32 (EUDRACT_NUMBER)

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivning

Novartis har åtagit sig att dela med kvalificerade externa forskare, tillgång till data på patientnivå och stödjande kliniska dokument från kvalificerade studier. Dessa förfrågningar granskas och godkänns av en oberoende expertpanel på grundval av vetenskapliga meriter. All data som tillhandahålls är anonymiserad för att respektera integriteten för patienter som har deltagit i prövningen i enlighet med gällande lagar och förordningar.

Dessa testdata är för närvarande tillgängliga enligt den process som beskrivs på www.clinicalstudydatarequest.com.

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Ja

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera