Um estudo de Fase Ib/IIb, aberto, multicêntrico, de Panobinostat oral administrado com 5-Azacitidina (em pacientes adultos com síndromes mielodisplásicas (MDS), leucemia mielomonocítica crônica (CMML) ou leucemia mielóide aguda (AML).
Estudo Fase Ib/IIb, Aberto, Multicêntrico, de Panobinostat Oral (LBH589) Administrado com 5-Azacitidina (em Pacientes Adultos com Síndromes Mielodisplásicas (MDS), Leucemia Mielomonocítica Crônica (LMMC) ou Leucemia Mielóide Aguda (LMA ).
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O objetivo primário da parte da fase lb deste estudo foi determinar a dose máxima tolerada (MTD ) e/ou a dose recomendada da fase ll (RPIID) de panobinostat oral em combinação com uma dose fixa de 5-Aza em pacientes adultos com prognóstico internacional Sistema de pontuação intermediário-2 (IPSS INT-2) ou síndrome mielodisplásica de alto risco (MDS), leucemia mielomonocítica crônica (CMML) ou leucemia mielóide aguda (AML).
O objetivo principal da parte da fase llb deste estudo foi avaliar a eficácia preliminar do tratamento com a combinação de panobinostat e 5-Aza no RPIID em relação ao tratamento com agente único 5-Aza por meio da avaliação do CR composto (resposta completa (CR) ou CRi ou CR de medula óssea).
Na fase lb do estudo, os pacientes receberam doses orais crescentes de panobinostat começando no Ciclo 1. A dose inicial de panobinostat foi de 20 mg/dia, administrada por via oral, começando no dia 3. Cada ciclo de tratamento consistiu em 28 dias (4 semanas). Em cada ciclo, o panobinostat foi administrado duas vezes na semana 1 (dia 3, dia 5), três vezes na semana 2 (dia 8, dia 10 e dia 12) e uma vez na semana 3 (dia 15), sem dosagem na semana 4 Coortes sucessivas de pacientes receberam doses crescentes de panobinostat até que o MTD/RPIID fosse determinado. A dose de 5-Aza foi fixada em 75 mg/m2/dia por 7 dias na Semana 1 de cada ciclo.
Depois que o MTD/RPIID foi determinado, a inscrição na parte da Fase Ib foi encerrada e a parte da Fase IIb do estudo começou. Os pacientes em andamento da parte da Fase Ib continuaram seu tratamento no nível de dose atribuído de acordo com o regime e cronograma para a parte da Fase Ib.
Depois que o RPIID foi definido na Fase Ib, 80 pacientes adicionais deveriam ser inscritos na parte da Fase IIb do estudo e designados aleatoriamente em uma proporção de 1:1 recebendo o RPIID de panobinostat mais 5-Aza (braço experimental) ou agente único 5 -Aza (braço de controle ativo). O cronograma de tratamento para o braço experimental foi o mesmo da Fase Ib. O agente único 5-Aza (braço de controle ativo) foi administrado de acordo com o rótulo aprovado localmente (75mg/m2 diariamente por 7 dias). Os pacientes continuaram o tratamento até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou retirada do consentimento, o que ocorrer primeiro.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Frankfurt, Alemanha, 60590
- Novartis Investigative Site
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Freiburg, Alemanha, 79106
- Novartis Investigative Site
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Brugge, Bélgica, 8000
- Novartis Investigative Site
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Yvoir, Bélgica, 5530
- Novartis Investigative Site
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Alberta
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Edmonton, Alberta, Canadá, T6G 2B7
- Novartis Investigative Site
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Ontario
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Toronto, Ontario, Canadá, M5G 2M9
- Novartis Investigative Site
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Madrid, Espanha, 28006
- Novartis Investigative Site
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Andalucia
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Malaga, Andalucia, Espanha, 29010
- Novartis Investigative Site
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Catalunya
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Barcelona, Catalunya, Espanha, 08035
- Novartis Investigative Site
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Georgia
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Augusta, Georgia, Estados Unidos, 30912
- Georgia Health Sciences University Dept. of MCG
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Indiana
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Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202
- Goshen Center for Cancer Care IU Cancer Center
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Kansas
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Kansas City, Kansas, Estados Unidos, 66160
- University of Kansas Hospital and Medical Center SC - Univ KS
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
- Dana Farber Cancer Institute Beth Israel Deaconess Med Ctr
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10017
- Memorial Sloan Kettering Sloan Kettering 2
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44195
- Cleveland Clinic Foundation Cleve Clinic
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South Carolina
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Charleston, South Carolina, Estados Unidos, 29425
- Medical University of South Carolina -Hollings Cancer Center MUSC
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- University of Texas MD Anderson Cancer Center Dept of MD Anderson (16)
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Bobigny Cedex, França, 93009
- Novartis Investigative Site
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Budapest, Hungria, 1097
- Novartis Investigative Site
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Debrecen, Hungria, 4032
- Novartis Investigative Site
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Kaposvar, Hungria, 7400
- Novartis Investigative Site
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Szeged, Hungria, H 6725
- Novartis Investigative Site
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FI
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Firenze, FI, Itália, 50134
- Novartis Investigative Site
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RC
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Reggio Calabria, RC, Itália, 89124
- Novartis Investigative Site
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RM
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Roma, RM, Itália, 00161
- Novartis Investigative Site
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London, Reino Unido, EC1A 7BE
- Novartis Investigative Site
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Wolverhampton, Reino Unido, WV10 0QP
- Novartis Investigative Site
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Seoul, Republica da Coréia, 06351
- Novartis Investigative Site
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Korea
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Seoul, Korea, Republica da Coréia, 05505
- Novartis Investigative Site
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Gothenburg, Suécia, 413 45
- Novartis Investigative Site
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Stockholm, Suécia, SE-118 83
- Novartis Investigative Site
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Basel, Suíça, 4031
- Novartis Investigative Site
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Geneve, Suíça, 1205
- Novartis Investigative Site
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St. Gallen, Suíça, 9007
- Novartis Investigative Site
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Bangkok, Tailândia, 10330
- Novartis Investigative Site
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Bangkok, Tailândia, 10700
- Novartis Investigative Site
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Innsbruck, Áustria, A-6020
- Novartis Investigative Site
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Vienna, Áustria, A-1100
- Novartis Investigative Site
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
Fase l:
- Pacientes com diagnóstico confirmado citopatologicamente de LMA de acordo com os critérios da OMS, excluindo leucemia promielocítica aguda que são elegíveis para tratamento com Vidaza
- Status de desempenho ECOG maior menor ou igual a 2
Fase ll:
Pacientes adultos (idade ≥ 18 anos) candidatos ao tratamento com 5-Aza e apresentam um dos seguintes:
- síndromes mielodisplásicas de risco intermediário-2 ou alto de acordo com o Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica (IPSS). OU
- LMA com displasia multilinhagem e máximo de 30% de blastos (ex-RAEB-T de acordo com FAB) OU
- leucemia mielomonocítica crônica (CMML)
- Os pacientes devem apresentar os seguintes valores laboratoriais, a menos que elevações sejam consideradas devido a SMD ou leucemia: AST/SGOT e/ou ALT/SGPT ≤ 2,5 x LSN; creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN; bilirrubina sérica (total e direta) ≤ 2 x LSN; painel de eletrólitos dentro das faixas normais (WNL) para a instituição.
Critério de exclusão:
Fase l:
- Tratamento prévio com inibidores da desacetilase
- Terapia concomitante com qualquer outro agente experimental
Fase ll:
- Transplante planejado de células-tronco hematopoiéticas (TCTH)
- Pacientes com SMD relacionada à terapia
- Pacientes com LMA relacionada à terapia e/ou LMA recidivante/refratária
Pacientes com função cardíaca prejudicada, incluindo qualquer um dos seguintes:
- Bloqueio completo do ramo esquerdo ou uso de marca-passo cardíaco permanente, síndrome do QT longo congênito, história ou presença de taquiarritmia ventricular, bradicardia em repouso clinicamente significativa (<50 batimentos por minuto), QTcF > 460 ms no ECG de triagem ou bloqueio do ramo direito + hemibloqueio anterior esquerdo (bloqueio bifascicular)
- Presença de fibrilação atrial instável (frequência de resposta ventricular >100 bpm). Pacientes com fibrilação atrial estável são elegíveis desde que não atendam aos outros critérios de exclusão cardíaca
- História prévia de angina pectoris ou infarto agudo do miocárdio nos últimos 6 meses
- Triagem FEVE <45% por ecocardiografia ou MUGA
- Outra doença cardíaca clinicamente significativa (p. hipertensão não controlada ou histórico de baixa adesão a um regime anti-hipertensivo).
Qualquer uma das condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes que possam comprometer a participação no estudo. Por exemplo:
- diabetes descontrolada
- Infecção ativa ou descontrolada
- hipotireoidismo descontrolado
- Doença hepática ou renal aguda ou crônica
- O paciente apresentava evidências de sangramento interno ou mucoso clinicamente significativo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: RANDOMIZADO
- Modelo Intervencional: PARALELO
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: Panobinostat + 5-Azacitidina
Na fase I: Panobinostat: Doses crescentes começando com 20 mg por via oral no Dia 3, Dia 5, Dia 8, Dia 10, Dia 12, Dia 15. Na fase II: Panobinostat: Doses rápidas da Fase II de 30 mg administradas por via oral no Dia 3, Dia 5, Dia 8, Dia 10, Dia 12, Dia 15. Em ambas as fases, a dose de 5-Azacitidina foi de 75 mg/m^2, por via subcutânea diária do dia 1 ao dia 7. |
Panobinostat foi fornecido pela Novartis como cápsulas de gelatina dura de liberação imediata nas dosagens de 5 mg, 10 mg e 20 mg embaladas em frascos de polietileno de alta densidade.
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ACTIVE_COMPARATOR: 5-Azacitidina
A dose de 5-Aza foi fixada em 75 mg/m2/dia por 7 dias na Semana 1 de cada ciclo. O 5-Aza foi adquirido localmente, exceto em 4 países (Hungria, Suíça, Reino Unido e Espanha, para os quais uma compra central foi usada pela Novartis. Dose de 5-Azacitidina: 75 mg/m^2 por via subcutânea diariamente do Dia 1 ao Dia 7. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de participantes com toxicidade limitante de dose (DLT) (fase lb)
Prazo: nos primeiros 28 dias (ciclo 1)
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A toxicidade limitante da dose (DLT) foi definida como uma toxicidade que requer a retirada do tratamento e incluiu o seguinte: Toxicidade não hematológica qualificada para DLT e toxicidade hematológica qualificada para DLT
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nos primeiros 28 dias (ciclo 1)
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Número de Toxicidade Limitante de Dose (DLT) (Fase lb)
Prazo: nos primeiros 28 dias (ciclo 1)
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A toxicidade limitante da dose (DLT) foi definida como uma toxicidade que requer a retirada do tratamento e incluiu o seguinte: Toxicidade não hematológica qualificada para DLT e toxicidade hematológica qualificada para DLT
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nos primeiros 28 dias (ciclo 1)
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Resposta Completa Composta (Fase Llb)
Prazo: 48 meses
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A resposta completa composta é definida como resposta completa (CR), resposta completa com recuperação incompleta do hemograma (CRi) ou resposta completa da medula óssea (BM-CR), conforme definido pelos critérios de resposta do International Working Group (IWG).
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48 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Resposta clínica diferente da resposta clínica composta para pacientes com síndrome displásica mieloide (MDS)/leucemia mielomonocítica crônica (CMML) por investigador (fase Llb)
Prazo: 48 meses
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Esta é a melhor resposta geral medida pela resposta clínica.
A resposta clínica é definida como tendo remissão completa (CR), remissão completa da medula óssea (BM-CR), remissão parcial ou melhora hematológica (HI), conforme definido pelos critérios de resposta do International Working Group (IWG).
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48 meses
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Resposta clínica diferente da resposta clínica composta para pacientes com leucemia mielóide aguda (LMA) por investigador (fase Llb)
Prazo: 48 meses
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Esta é a melhor resposta geral medida pela resposta clínica.
A resposta clínica é definida como tendo remissão completa (CR), remissão completa com recuperação incompleta do hemograma (CRi) ou remissão parcial conforme definido pelos critérios de resposta do International Working Group (IWG).
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48 meses
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Taxa de resposta geral (ORR) avaliada pela melhor resposta geral: participantes com MDS/CMML por investigador (fase Llb)
Prazo: 48 meses
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Melhor resposta geral medida por remissão completa (CR) ou CR da medula óssea (BM-CR) ou remissão parcial (PR) ou melhora hematológica (HI). Os pacientes obtiveram resposta geral além do CR composto por categoria de resposta individual: CR, CRi, mCR ou PR, conforme definido pelos critérios de resposta do International Working Group (IWG). |
48 meses
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Taxa de resposta geral (ORR) avaliada pela melhor resposta geral: participantes com AML por investigador (fase Llb)
Prazo: 48 meses
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Melhor resposta geral medida por remissão completa (CR) ou resposta completa com recuperação incompleta do hemograma (CRi) ou remissão parcial (PR). Os pacientes obtiveram resposta geral além do CR composto por categoria de resposta individual: CR, CRi ou PR. |
48 meses
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Melhora hematológica (HI) para pacientes com síndrome displásica mielóide (SMD)/leucemia mielomonocítica crônica (CMML) por investigador (fase Llb)
Prazo: 48 meses
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A resposta hematológica consiste em resposta eritroide (HI-E), resposta plaquetária (HI-P) e resposta neutrofílica (HI-N). HI-E: aumento de Hgb ≥ 1,5 g/dL em relação ao pré-tratamento e redução relevante de unidades de transfusões de hemácias em um número absoluto de pelo menos 4 unidades de hemácias/8 semanas em comparação com o número de transfusões pré-tratamento nas 8 semanas anteriores. Apenas as transfusões de hemácias dadas para um pré-tratamento de Hgb ≤ 9,0 g/dL contarão na avaliação da resposta à transfusão de hemácias. HI-P: Aumento absoluto de ≥ 30 x 109/L no pré-tratamento ou pacientes iniciando com ≥ 20 x 109/L plaquetas OU aumento de <20 x 109/L no pré-tratamento para > 20 x 109/L e pelo menos 100% . HI-N: Pelo menos 100% de aumento e um aumento absoluto > 0,5 x 109/L sobre o valor pré-tratamento. |
48 meses
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Taxa de Sobrevivência de 1 ano (Fase Llb)
Prazo: 12 meses
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A sobrevida global foi definida como o tempo desde a data da randomização até a data da morte por qualquer causa.
Se um paciente não era conhecido por ter morrido, a sobrevida foi censurada na data do último contato.
Pacientes sem conhecimento de óbito foram censurados por 'Perda de acompanhamento' se o tempo entre a data do último contato e a data limite da análise foi superior a 3 meses e 2 semanas (104 dias) durante o primeiro ano após a avaliação do estudo conclusão, e mais de 6 meses e 2 semanas (194 dias), posteriormente.
A taxa de sobrevida em 1 ano foi obtida a partir da análise de Kaplan-Meier da sobrevida global, e sua variância foi estimada pela fórmula de Greenwood.
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12 meses
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Tempo para Progressão (TTP) (Fase Llb)
Prazo: 48 meses
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O tempo para progressão (TTP) foi definido como o tempo desde a data da randomização até a data da primeira DP documentada por avaliação do investigador ou morte devido à indicação do estudo. O tempo de progressão foi analisado pelo método Kaplan Meier. Com base nas Diretrizes para a implementação dos critérios de resposta do grupo de trabalho internacional (IWG) em AML, MDS e CMML de acordo com Cheson 2003 e 2006. |
48 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (REAL)
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Doença
- Doenças da Medula Óssea
- Doenças Hematológicas
- Condições pré-cancerosas
- Doenças mielodisplásicas-mieloproliferativas
- Síndrome
- Síndromes Mielodisplásicas
- Leucemia
- Leucemia Mieloide
- Leucemia Mieloide Aguda
- Pré-leucemia
- Leucemia Mielomonocítica Aguda
- Leucemia Mielomonocítica Crônica
- Leucemia Mielomonocítica Juvenil
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Inibidores Enzimáticos
- Antimetabólitos, Antineoplásicos
- Antimetabólitos
- Agentes Antineoplásicos
- Inibidores da Histona Desacetilase
- Azacitidina
- Panobinostat
Outros números de identificação do estudo
- CLBH589H2101
- 2009-010548-32 (EUDRACT_NUMBER)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
A Novartis está comprometida em compartilhar com pesquisadores externos qualificados, acesso a dados em nível de paciente e documentos clínicos de suporte de estudos elegíveis. Essas solicitações são analisadas e aprovadas por um painel de especialistas independentes com base no mérito científico. Todos os dados fornecidos são anonimizados para respeitar a privacidade dos pacientes que participaram do estudo, de acordo com as leis e regulamentos aplicáveis.
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Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
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