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Uno studio di fase Ib/IIb, in aperto, multicentrico, su Panobinostat orale somministrato con 5-azacitidina (in pazienti adulti con sindromi mielodisplastiche (MDS), leucemia mielomonocitica cronica (CMML) o leucemia mieloide acuta (AML).

20 luglio 2020 aggiornato da: Novartis Pharmaceuticals

Uno studio di fase Ib/IIb, in aperto, multicentrico, su Panobinostat orale (LBH589) somministrato con 5-azacitidina (in pazienti adulti con sindromi mielodisplastiche (MDS), leucemia mielomonocitica cronica (CMML) o leucemia mieloide acuta (LMA) ).

Lo scopo di questo studio di fase di espansione randomizzato, a due bracci, in aperto era raccogliere dati preliminari sull'efficacia di panobinostat al livello di dose di fase II raccomandato (RPIID) in combinazione con azacitidina (5-Aza) rispetto a un braccio di controllo attivo 5- Azà da solo. Questa parte randomizzata di fase II ha anche consentito di raccogliere dati sulla sicurezza di panobinostat in combinazione con 5-Aza rispetto al 5-aza a singolo agente.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

L'obiettivo primario della parte di fase lb di questo studio era determinare la dose massima tollerata (MTD) e/o la dose raccomandata di fase II (RPIID) di panobinostat orale in combinazione con una dose fissa di 5-Aza in pazienti adulti con Sistema di punteggio intermedio-2 (IPSS INT-2) o sindrome mielodisplastica ad alto rischio (MDS), leucemia mielomonocitica cronica (CMML) o leucemia mieloide acuta (AML).

L'obiettivo primario della parte di fase IIb di questo studio era valutare l'efficacia preliminare del trattamento con la combinazione panobinostat e 5-Aza all'RPIID rispetto al trattamento con il singolo agente 5-Aza attraverso la valutazione della CR composita (risposta completa (CR) o CRi o midollo osseo CR).

Nella fase lb dello studio, i pazienti hanno ricevuto dosi orali crescenti di panobinostat a partire dal Ciclo 1. La dose iniziale di panobinostat era di 20 mg/die somministrati per via orale a partire dal giorno 3. Ogni ciclo di trattamento consisteva in 28 giorni (4 settimane). In ciascun ciclo, panobinostat è stato somministrato due volte nella settimana 1 (giorno 3, giorno 5), tre volte nella settimana 2 (giorno 8, giorno 10 e giorno 12) e una volta nella settimana 3 (giorno 15), senza alcuna somministrazione nella settimana 4 Successive coorti di pazienti hanno ricevuto dosi crescenti di panobinostat fino alla determinazione del MTD/RPIID. La dose di 5-Aza è stata fissata a 75 mg/m2/die per 7 giorni nella settimana 1 di ciascun ciclo.

Dopo che il MTD/RPIID è stato determinato, l'arruolamento nella parte di Fase Ib è stato chiuso ed è iniziata la parte di Fase IIb dello studio. I pazienti in corso della fase Ib hanno continuato il trattamento al livello di dose assegnato in base al regime e alla schedula per la fase Ib.

Una volta definito l'RPIID nella fase Ib, altri 80 pazienti dovevano essere arruolati nella fase IIb dello studio e assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 a ricevere l'RPIID di panobinostat più 5-Aza (braccio sperimentale) o agente singolo5 -Aza (braccio di controllo attivo). Il programma di trattamento per il braccio sperimentale era lo stesso di quello per la Fase Ib. Il singolo agente 5-Aza (braccio di controllo attivo) è stato somministrato secondo l'etichetta approvata a livello locale (75 mg/m2 al giorno per 7 giorni). I pazienti hanno continuato il trattamento fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o ritiro del consenso, a seconda di quale evento si verificasse per primo.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

113

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Austria
      • Innsbruck, Austria, A-6020
        • Novartis Investigative Site
      • Vienna, Austria, A-1100
        • Novartis Investigative Site
  • Belgio
      • Brugge, Belgio, 8000
        • Novartis Investigative Site
      • Yvoir, Belgio, 5530
        • Novartis Investigative Site
  • Canada
    • Alberta
      • Edmonton, Alberta, Canada, T6G 2B7
        • Novartis Investigative Site
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 2M9
        • Novartis Investigative Site
  • Corea, Repubblica di
      • Seoul, Corea, Repubblica di, 06351
        • Novartis Investigative Site
    • Korea
      • Seoul, Korea, Corea, Repubblica di, 05505
        • Novartis Investigative Site
  • Francia
      • Bobigny Cedex, Francia, 93009
        • Novartis Investigative Site
  • Germania
      • Frankfurt, Germania, 60590
        • Novartis Investigative Site
      • Freiburg, Germania, 79106
        • Novartis Investigative Site
  • Italia
    • FI
      • Firenze, FI, Italia, 50134
        • Novartis Investigative Site
    • RC
      • Reggio Calabria, RC, Italia, 89124
        • Novartis Investigative Site
    • RM
      • Roma, RM, Italia, 00161
        • Novartis Investigative Site
  • Regno Unito
      • London, Regno Unito, EC1A 7BE
        • Novartis Investigative Site
      • Wolverhampton, Regno Unito, WV10 0QP
        • Novartis Investigative Site
  • Spagna
      • Madrid, Spagna, 28006
        • Novartis Investigative Site
    • Andalucia
      • Malaga, Andalucia, Spagna, 29010
        • Novartis Investigative Site
    • Catalunya
      • Barcelona, Catalunya, Spagna, 08035
        • Novartis Investigative Site
  • Stati Uniti
    • Georgia
      • Augusta, Georgia, Stati Uniti, 30912
        • Georgia Health Sciences University Dept. of MCG
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, Stati Uniti, 46202
        • Goshen Center for Cancer Care IU Cancer Center
    • Kansas
      • Kansas City, Kansas, Stati Uniti, 66160
        • University of Kansas Hospital and Medical Center SC - Univ KS
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute Beth Israel Deaconess Med Ctr
    • New York
      • New York, New York, Stati Uniti, 10017
        • Memorial Sloan Kettering Sloan Kettering 2
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Stati Uniti, 44195
        • Cleveland Clinic Foundation Cleve Clinic
    • South Carolina
      • Charleston, South Carolina, Stati Uniti, 29425
        • Medical University of South Carolina -Hollings Cancer Center MUSC
    • Texas
      • Houston, Texas, Stati Uniti, 77030
        • University of Texas MD Anderson Cancer Center Dept of MD Anderson (16)
  • Svezia
      • Gothenburg, Svezia, 413 45
        • Novartis Investigative Site
      • Stockholm, Svezia, SE-118 83
        • Novartis Investigative Site
  • Svizzera
      • Basel, Svizzera, 4031
        • Novartis Investigative Site
      • Geneve, Svizzera, 1205
        • Novartis Investigative Site
      • St. Gallen, Svizzera, 9007
        • Novartis Investigative Site
  • Tailandia
      • Bangkok, Tailandia, 10330
        • Novartis Investigative Site
      • Bangkok, Tailandia, 10700
        • Novartis Investigative Site
  • Ungheria
      • Budapest, Ungheria, 1097
        • Novartis Investigative Site
      • Debrecen, Ungheria, 4032
        • Novartis Investigative Site
      • Kaposvar, Ungheria, 7400
        • Novartis Investigative Site
      • Szeged, Ungheria, H 6725
        • Novartis Investigative Site

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (ADULTO, ANZIANO_ADULTO)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

Fase l:

  • Pazienti con diagnosi citopatologicamente confermata di LMA secondo i criteri dell'OMS, esclusa la leucemia promielocitica acuta, idonei al trattamento con Vidaza
  • Performance status ECOG maggiore minore o uguale a 2

Fase II:

  • Pazienti adulti (età ≥ 18 anni) che erano candidati al trattamento con 5-Aza e presentano uno dei seguenti:

    • sindromi mielodisplastiche a rischio intermedio-2 o alto secondo l'International Prognostic Scoring System (IPSS). O
    • LMA con displasia multilineare e massimo del 30% di blasti (ex RAEB-T secondo FAB) OPPURE
    • leucemia mielomonocitica cronica (CMML)
  • I pazienti devono avere i seguenti valori di laboratorio a meno che gli aumenti non siano considerati dovuti a MDS o leucemia: AST/SGOT e/o ALT/SGPT ≤ 2,5 x ULN; creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN; bilirubina sierica (totale e diretta) ≤ 2 x ULN; pannello elettrolitico entro i limiti normali (WNL) per l'istituto.

Criteri di esclusione:

Fase l:

  • Precedente trattamento con inibitori della deacetilasi
  • Terapia concomitante con qualsiasi altro agente sperimentale

Fase II:

  • Trapianto pianificato di cellule staminali ematopoietiche (HSCT)
  • Pazienti con MDS correlati alla terapia
  • Pazienti con LMA correlata alla terapia e/o LMA recidivata/refrattaria

  • Pazienti con funzionalità cardiaca compromessa, inclusa una delle seguenti condizioni:

    • Blocco di branca sinistro completo o uso di un pacemaker cardiaco permanente, sindrome congenita del QT lungo, anamnesi o presenza di tachiaritmia ventricolare, bradicardia a riposo clinicamente significativa (<50 battiti al minuto), QTcF > 460 ms all'ECG di screening o blocco di branca destra + emiblocco anteriore sinistro (blocco bifascicolare)
    • Presenza di fibrillazione atriale instabile (frequenza di risposta ventricolare >100 bpm). I pazienti con fibrillazione atriale stabile sono ammissibili a condizione che non soddisfino gli altri criteri di esclusione cardiaca
    • Storia precedente di angina pectoris o IM acuto entro 6 mesi
    • Screening LVEF <45% mediante ecocardiografia o MUGA
    • Altre malattie cardiache clinicamente significative (ad es. ipertensione incontrollata o anamnesi di scarsa compliance a un regime antipertensivo).

  • Qualsiasi condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che potrebbe compromettere la partecipazione allo studio. Per esempio:

    • Diabete non controllato
    • Infezione attiva o incontrollata
    • Ipotiroidismo non controllato
    • Patologie epatiche o renali acute o croniche
  • Il paziente presentava segni di emorragia mucosale o interna clinicamente significativa

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: TRATTAMENTO
  • Assegnazione: RANDOMIZZATO
  • Modello interventistico: PARALLELO
  • Mascheramento: NESSUNO

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
SPERIMENTALE: Panobinostat + 5-Azacitidina

Nella fase I: Panobinostat: dosi crescenti a partire da 20 mg somministrati per via orale al giorno 3, giorno 5, giorno 8, giorno 10, giorno 12, giorno 15.

Nella fase II: Panobinostat: dosi rapide di fase II a 30 mg somministrate per via orale al giorno 3, giorno 5, giorno 8, giorno 10, giorno 12, giorno 15.

In entrambe le fasi, la dose di 5-azacitidina è stata di 75 mg/m^2, per via sottocutanea giornaliera dal giorno 1 al giorno 7.
Droga: 5-azacitidina
Droga: Panbinostato (LBH589)
Panobinostat è stato fornito da Novartis sotto forma di capsule rigide di gelatina a rilascio immediato nei dosaggi di 5 mg, 10 mg e 20 mg confezionate in flaconi di polietilene ad alta densità.
ACTIVE_COMPARATORE: 5-azacitidina

La dose di 5-Aza è stata fissata a 75 mg/m2/die per 7 giorni nella settimana 1 di ciascun ciclo. 5-Aza è stato acquistato localmente, tranne che in 4 paesi (Ungheria, Svizzera, Regno Unito e Spagna, per i quali Novartis ha utilizzato un acquisto centrale.

Dose di 5-azacitidina: 75 mg/m^2 per via sottocutanea al giorno dal giorno 1 al giorno 7.
Droga: 5-azacitidina

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Numero di partecipanti con tossicità limitante la dose (DLT) (fase lb)
Lasso di tempo: entro i primi 28 giorni (ciclo 1)
La tossicità dose-limitante (DLT) è stata definita come una tossicità che richiede la sospensione del trattamento e comprendeva quanto segue: tossicità non ematologica qualificante per DLT e tossicità ematologica qualificante per DLT
entro i primi 28 giorni (ciclo 1)
Numero di tossicità limitante la dose (DLT) (fase lb)
Lasso di tempo: entro i primi 28 giorni (ciclo 1)
La tossicità dose-limitante (DLT) è stata definita come una tossicità che richiede la sospensione del trattamento e comprendeva quanto segue: tossicità non ematologica qualificante per DLT e tossicità ematologica qualificante per DLT
entro i primi 28 giorni (ciclo 1)
Risposta completa composita (fase Llb)
Lasso di tempo: 48 mesi
La risposta completa composita è definita come risposta completa (CR), risposta completa con recupero incompleto della conta ematica (CRi) o risposta completa del midollo osseo (BM-CR) come definito dai criteri di risposta dell'International Working Group (IWG).
48 mesi

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Risposta clinica diversa dalla risposta clinica composita per sindromi mieloidi displastiche (MDS)/leucemia mielomonocitica cronica (CMML) Pazienti per sperimentatore (fase Llb)
Lasso di tempo: 48 mesi
Questa è la migliore risposta complessiva misurata dalla risposta clinica. La risposta clinica è definita come remissione completa (CR), remissione completa del midollo osseo (BM-CR), remissione parziale o miglioramento ematologico (HI) come definito dai criteri di risposta dell'International Working Group (IWG).
48 mesi
Risposta clinica diversa dalla risposta clinica composita per pazienti affetti da leucemia mieloide acuta (AML) per sperimentatore (fase Llb)
Lasso di tempo: 48 mesi
Questa è la migliore risposta complessiva misurata dalla risposta clinica. La risposta clinica è definita come remissione completa (CR), remissione completa con recupero incompleto della conta ematica (CRi) o remissione parziale come definito dai criteri di risposta dell'International Working Group (IWG).
48 mesi
Tasso di risposta globale (ORR) valutato dalla migliore risposta complessiva: partecipanti con MDS/CMML per sperimentatore (fase Llb)
Lasso di tempo: 48 mesi

Migliore risposta globale misurata dalla remissione completa (CR) o dal midollo osseo CR (BM-CR) o dalla remissione parziale (PR) o dal miglioramento ematologico (HI).

I pazienti con risposta complessiva hanno ottenuto risultati diversi dalla CR composita per categoria di risposta individuale: CR, CRi, mCR o PR come definito dai criteri di risposta dell'International Working Group (IWG).
48 mesi
Tasso di risposta globale (ORR) valutato dalla migliore risposta complessiva: partecipanti con AML per sperimentatore (fase Llb)
Lasso di tempo: 48 mesi

Migliore risposta globale misurata dalla remissione completa (CR) o dalla risposta completa con recupero incompleto dell'emocromo (CRi) o dalla remissione parziale (PR).

I pazienti con risposta complessiva hanno ottenuto risultati diversi dalla CR composita per categoria di risposta individuale: CR, CRi o PR.
48 mesi
Miglioramento ematologico (HI) per pazienti con sindromi mieloidi displastiche (MDS)/leucemia mielomonocitica cronica (CMML) per sperimentatore (fase Llb)
Lasso di tempo: 48 mesi

La risposta ematologica consiste nella risposta eritroide (HI-E), nella risposta piastrinica (HI-P) e nella risposta neutrofila (HI-N).

HI-E: aumento di Hgb di ≥ 1,5 g/dL rispetto al pretrattamento e riduzione rilevante delle unità di trasfusioni di globuli rossi di un numero assoluto di almeno 4 unità di PRBC/8 settimane rispetto al numero di trasfusioni pretrattamento nelle 8 settimane precedenti. Solo le trasfusioni di RBC fornite per un Hgb di ≤ 9,0 g/dL prima del trattamento verranno conteggiate nella valutazione della risposta alla trasfusione di RBC.

HI-P: aumento assoluto di ≥ 30 x 109/L rispetto al pretrattamento o pazienti che iniziano con ≥ 20 x 109/L di piastrine OPPURE aumento da <20 x 109/L al pretrattamento a > 20 x 109/L e di almeno il 100% .

HI-N: Aumento di almeno il 100% e un aumento assoluto > 0,5 x 109/L rispetto al valore di pretrattamento.
48 mesi
Tasso di sopravvivenza a 1 anno (fase Llb)
Lasso di tempo: 12 mesi
La sopravvivenza globale è stata definita come il tempo dalla data di randomizzazione alla data di morte per qualsiasi causa. Se non si sapeva che un paziente era morto, la sopravvivenza veniva censurata alla data dell'ultimo contatto. I pazienti non noti per essere deceduti sono stati censurati per "Persi al follow-up" se il tempo tra la data dell'ultimo contatto e la data limite dell'analisi era superiore a 3 mesi e 2 settimane (104 giorni) durante il primo anno dopo la valutazione dello studio completamento e più lungo di 6 mesi e 2 settimane (194 giorni), successivamente. Il tasso di sopravvivenza a 1 anno è stato ottenuto dall'analisi di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale e la sua varianza è stata stimata dalla formula di Greenwood.
12 mesi
Tempo di progressione (TTP) (fase Llb)
Lasso di tempo: 48 mesi

Il tempo alla progressione (TTP) è stato definito come il tempo dalla data di randomizzazione alla data della prima PD documentata secondo la valutazione dello sperimentatore o il decesso dovuto all'indicazione dello studio.

Il tempo alla progressione è stato analizzato con il metodo Kaplan Meier. Basato sulle linee guida per l'implementazione dei criteri di risposta del gruppo di lavoro internazionale (IWG) in AML, MDS e CMML secondo Cheson 2003 e 2006.
48 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Novartis Pharmaceuticals

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (EFFETTIVO)

2 dicembre 2009

Completamento primario (EFFETTIVO)

29 aprile 2019

Completamento dello studio (EFFETTIVO)

29 aprile 2019

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

7 luglio 2009

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

24 luglio 2009

Primo Inserito (STIMA)

27 luglio 2009

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (EFFETTIVO)

4 agosto 2020

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

20 luglio 2020

Ultimo verificato

1 luglio 2020

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • CLBH589H2101
  • 2009-010548-32 (EUDRACT_NUMBER)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

SÌ

Descrizione del piano IPD

Novartis si impegna a condividere con ricercatori esterni qualificati, l'accesso ai dati a livello di paziente e a supportare i documenti clinici degli studi idonei. Queste richieste vengono esaminate e approvate da un gruppo di esperti indipendenti sulla base del merito scientifico. Tutti i dati forniti sono resi anonimi per rispettare la privacy dei pazienti che hanno partecipato allo studio in linea con le leggi e i regolamenti applicabili.

Questi dati dello studio sono attualmente disponibili secondo il processo descritto su www.clinicalstudydatarequest.com.

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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