Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Een open-label, multicenter, fase Ib/IIb-onderzoek van oraal panobinostat toegediend met 5-Azacitidine (bij volwassen patiënten met myelodysplastisch syndroom (MDS), chronische myelomonocytische leukemie (CMML) of acute myeloïde leukemie (AML).

20 juli 2020 bijgewerkt door: Novartis Pharmaceuticals

Een open-label, multicenter, fase Ib/IIb-onderzoek naar oraal panobinostat (LBH589) toegediend met 5-Azacitidine (bij volwassen patiënten met myelodysplastisch syndroom (MDS), chronische myelomonocytische leukemie (CMML) of acute myeloïde leukemie (AML). ).

Het doel van dit gerandomiseerde, open-label expansiefaseonderzoek met twee armen was het verzamelen van voorlopige gegevens over de werkzaamheid van panobinostat op het niveau van de aanbevolen fase II-dosis (RPIID) in combinatie met azacytidine (5-Aza) versus een actieve controle-arm. Azah alleen. Dit gerandomiseerde fase II-deel maakte het ook mogelijk veiligheidsgegevens te verzamelen van panobinostat in combinatie met 5-Aza in vergelijking met 5-aza als monotherapie.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Het primaire doel van het fase lb-gedeelte van deze studie was het bepalen van de maximaal getolereerde dosis (MTD) en/of aanbevolen fase II dosis (RPIID) van oraal panobinostat in combinatie met een vaste dosis 5-Aza bij volwassen patiënten met internationale prognostische Scoresysteem intermediair-2 (IPSS INT-2) of hoogrisico myelodysplastisch syndroom (MDS), chronische myelomonocytaire leukemie (CMML) of acute myelogene leukemie (AML).

Het primaire doel van het fase llb-gedeelte van dit onderzoek was het beoordelen van de voorlopige werkzaamheid van de behandeling met de panobinostat- en 5-Aza-combinatie bij de RPIID ten opzichte van de behandeling met enkelvoudig middel 5-Aza door middel van de beoordeling van samengestelde CR (complete respons (CR) of CRi of beenmerg CR).

In de fase Ib-fase van het onderzoek kregen de patiënten vanaf cyclus 1 toenemende orale doses panobinostat. De aanvangsdosis voor panobinostat was 20 mg/dag, oraal toegediend vanaf dag 3. Elke behandelingscyclus bestond uit 28 dagen (4 weken). In elke cyclus werd panobinostat tweemaal toegediend in week 1 (dag 3, dag 5), driemaal in week 2 (dag 8, dag 10 en dag 12) en eenmaal in week 3 (dag 15), zonder dosering in week 4. Opeenvolgende cohorten patiënten kregen toenemende doses panobinostat totdat de MTD/RPIID was bepaald. De dosis 5-Aza werd vastgesteld op 75 mg/m2/dag gedurende 7 dagen in week 1 van elke cyclus.

Nadat de MTD/RPIID was bepaald, werd de inschrijving voor het fase Ib-deel gesloten en begon het fase IIb-deel van de studie. Lopende patiënten uit het Fase Ib-deel zetten hun behandeling voort op het toegewezen dosisniveau volgens het regime en het schema voor het Fase Ib-deel.

Nadat de RPIID in fase Ib was gedefinieerd, moesten nog eens 80 patiënten worden opgenomen in het fase IIb-gedeelte van de studie en willekeurig worden toegewezen in een verhouding van 1:1, waarbij ze de RPIID van panobinostat plus 5-Aza (onderzoeksarm) of monotherapie zouden krijgen 5 -Aza (actieve controle-arm). Het behandelingsschema voor de onderzoeksarm was hetzelfde als dat voor fase Ib. Enkelvoudig middel 5-Aza (actieve controle-arm) werd toegediend volgens het lokaal goedgekeurde etiket (75 mg/m2 per dag gedurende 7 dagen). Patiënten zetten de behandeling voort tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of intrekking van de toestemming, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

113

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • België
      • Brugge, België, 8000
        • Novartis Investigative Site
      • Yvoir, België, 5530
        • Novartis Investigative Site
  • Canada
    • Alberta
      • Edmonton, Alberta, Canada, T6G 2B7
        • Novartis Investigative Site
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 2M9
        • Novartis Investigative Site
  • Duitsland
      • Frankfurt, Duitsland, 60590
        • Novartis Investigative Site
      • Freiburg, Duitsland, 79106
        • Novartis Investigative Site
  • Frankrijk
      • Bobigny Cedex, Frankrijk, 93009
        • Novartis Investigative Site
  • Hongarije
      • Budapest, Hongarije, 1097
        • Novartis Investigative Site
      • Debrecen, Hongarije, 4032
        • Novartis Investigative Site
      • Kaposvar, Hongarije, 7400
        • Novartis Investigative Site
      • Szeged, Hongarije, H 6725
        • Novartis Investigative Site
  • Italië
    • FI
      • Firenze, FI, Italië, 50134
        • Novartis Investigative Site
    • RC
      • Reggio Calabria, RC, Italië, 89124
        • Novartis Investigative Site
    • RM
      • Roma, RM, Italië, 00161
        • Novartis Investigative Site
  • Korea, republiek van
      • Seoul, Korea, republiek van, 06351
        • Novartis Investigative Site
    • Korea
      • Seoul, Korea, Korea, republiek van, 05505
        • Novartis Investigative Site
  • Oostenrijk
      • Innsbruck, Oostenrijk, A-6020
        • Novartis Investigative Site
      • Vienna, Oostenrijk, A-1100
        • Novartis Investigative Site
  • Spanje
      • Madrid, Spanje, 28006
        • Novartis Investigative Site
    • Andalucia
      • Malaga, Andalucia, Spanje, 29010
        • Novartis Investigative Site
    • Catalunya
      • Barcelona, Catalunya, Spanje, 08035
        • Novartis Investigative Site
  • Thailand
      • Bangkok, Thailand, 10330
        • Novartis Investigative Site
      • Bangkok, Thailand, 10700
        • Novartis Investigative Site
  • Verenigd Koninkrijk
      • London, Verenigd Koninkrijk, EC1A 7BE
        • Novartis Investigative Site
      • Wolverhampton, Verenigd Koninkrijk, WV10 0QP
        • Novartis Investigative Site
  • Verenigde Staten
    • Georgia
      • Augusta, Georgia, Verenigde Staten, 30912
        • Georgia Health Sciences University Dept. of MCG
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, Verenigde Staten, 46202
        • Goshen Center for Cancer Care IU Cancer Center
    • Kansas
      • Kansas City, Kansas, Verenigde Staten, 66160
        • University of Kansas Hospital and Medical Center SC - Univ KS
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute Beth Israel Deaconess Med Ctr
    • New York
      • New York, New York, Verenigde Staten, 10017
        • Memorial Sloan Kettering Sloan Kettering 2
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Verenigde Staten, 44195
        • Cleveland Clinic Foundation Cleve Clinic
    • South Carolina
      • Charleston, South Carolina, Verenigde Staten, 29425
        • Medical University of South Carolina -Hollings Cancer Center MUSC
    • Texas
      • Houston, Texas, Verenigde Staten, 77030
        • University of Texas MD Anderson Cancer Center Dept of MD Anderson (16)
  • Zweden
      • Gothenburg, Zweden, 413 45
        • Novartis Investigative Site
      • Stockholm, Zweden, SE-118 83
        • Novartis Investigative Site
  • Zwitserland
      • Basel, Zwitserland, 4031
        • Novartis Investigative Site
      • Geneve, Zwitserland, 1205
        • Novartis Investigative Site
      • St. Gallen, Zwitserland, 9007
        • Novartis Investigative Site

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (VOLWASSEN, OUDER_ADULT)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

Fase l:

  • Patiënten met een cytopathologisch bevestigde diagnose van AML volgens de criteria van de WHO, met uitzondering van acute promyelocytische leukemie die in aanmerking komen voor behandeling met Vidaza
  • ECOG-prestatiestatus groter dan of gelijk aan 2

Fase II:

  • Volwassen patiënten (leeftijd ≥ 18 jaar) die in aanmerking kwamen voor behandeling met 5-Aza en zich presenteren met een van de volgende symptomen:

    • intermediair-2 of hoog risico myelodysplastisch syndroom volgens het International Prognostic Scoring System (IPSS). OF
    • AML met multilineaire dysplasie en maximaal 30% blasten (voormalig RAEB-T volgens FAB) OF
    • chronische myelomonocytische leukemie (CMML)
  • Patiënten moeten de volgende laboratoriumwaarden hebben gehad, tenzij verhogingen worden overwogen als gevolg van MDS of leukemie: ASAT/SGOT en/of ALAT/SGPT ≤ 2,5 x ULN; serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN; serumbilirubine (totaal en direct) ≤ 2 x ULN; elektrolytpaneel binnen normaal bereik (WNL) voor de instelling.

Uitsluitingscriteria:

Fase l:

  • Voorafgaande behandeling met deacetylaseremmers
  • Gelijktijdige therapie met een ander onderzoeksmiddel

Fase II:

  • Geplande hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT)
  • Patiënten met therapiegerelateerde MDS
  • Patiënten met therapiegerelateerde AML en/of recidiverende/refractaire AML

  • Patiënten met een verminderde hartfunctie, waaronder een van de volgende:

    • Volledig linkerbundeltakblok of gebruik van een permanente pacemaker, congenitaal lang QT-syndroom, voorgeschiedenis of aanwezigheid van ventriculaire tachyaritmie, klinisch significante bradycardie in rust (<50 slagen per minuut), QTcF > 460 ms bij screening-ECG of rechterbundeltakblok + linker voorste hemiblok (bifasciculair blok)
    • Aanwezigheid van instabiel atriumfibrilleren (ventriculaire responsfrequentie >100 spm). Patiënten met stabiel boezemfibrilleren komen in aanmerking op voorwaarde dat ze niet voldoen aan de andere cardiale uitsluitingscriteria
    • Voorgeschiedenis van angina pectoris of acuut MI binnen 6 maanden
    • Screening LVEF <45% door middel van echocardiografie of MUGA
    • Andere klinisch significante hartaandoeningen (bijv. ongecontroleerde hypertensie of een voorgeschiedenis van slechte naleving van een antihypertensivum).

  • Elke gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die deelname aan het onderzoek in gevaar kan brengen. Bijvoorbeeld:

    • Ongecontroleerde suikerziekte
    • Actieve of ongecontroleerde infectie
    • Ongecontroleerde hypothyreoïdie
    • Acute of chronische lever- of nierziekte
  • Patiënt had tekenen van klinisch significante slijmvlies- of inwendige bloedingen

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: BEHANDELING
  • Toewijzing: GERANDOMISEERD
  • Interventioneel model: PARALLEL
  • Masker: GEEN

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
EXPERIMENTEEL: Panobinostat + 5-Azacytidine

In fase I: Panobinostat: stijgende doses beginnend met 20 mg oraal toegediend op dag 3, dag 5, dag 8, dag 10, dag 12, dag 15.

In fase II: Panobinostat: snelle fase II-doses van 30 mg oraal toegediend op dag 3, dag 5, dag 8, dag 10, dag 12, dag 15.

In beide fasen was de dosis 5-Azacytidine 75 mg/m^2, subcutaan dagelijks gedurende dag 1 tot dag 7.
Geneesmiddel: 5-Azacytidine
Geneesmiddel: Panobinostaat (LBH589)
Panobinostat werd door Novartis geleverd als harde gelatinecapsules met onmiddellijke afgifte in sterktes van 5 mg, 10 mg en 20 mg, verpakt in flessen van polyethyleen met hoge dichtheid.
ACTIVE_COMPARATOR: 5-Azacytidine

De dosis 5-Aza werd vastgesteld op 75 mg/m2/dag gedurende 7 dagen in week 1 van elke cyclus. 5-Aza werd lokaal ingekocht, behalve in 4 landen (Hongarije, Zwitserland, het VK en Spanje, waarvoor Novartis een centrale aankoop gebruikte.

Dosis 5-Azacytidine: 75 mg/m^2 subcutaan dagelijks van dag 1 tot dag 7.
Geneesmiddel: 5-Azacytidine

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Aantal deelnemers met dosisbeperkende toxiciteit (DLT) (Phase lb)
Tijdsspanne: binnen de eerste 28 dagen (cyclus 1)
Dosisbeperkende toxiciteit (DLT) werd gedefinieerd als een toxiciteit waarvoor stopzetting van de behandeling nodig was en omvatte het volgende: niet-hematologische toxiciteit die in aanmerking komt voor DLT en hematologische toxiciteit die in aanmerking komt voor DLT
binnen de eerste 28 dagen (cyclus 1)
Aantal dosisbeperkende toxiciteit (DLT) (Phase lb)
Tijdsspanne: binnen de eerste 28 dagen (cyclus 1)
Dosisbeperkende toxiciteit (DLT) werd gedefinieerd als een toxiciteit waarvoor stopzetting van de behandeling nodig was en omvatte het volgende: niet-hematologische toxiciteit die in aanmerking komt voor DLT en hematologische toxiciteit die in aanmerking komt voor DLT
binnen de eerste 28 dagen (cyclus 1)
Samengestelde volledige respons (fase Llb)
Tijdsspanne: 48 maanden
Samengestelde volledige respons wordt gedefinieerd als complete respons (CR), complete respons met onvolledig herstel van het bloedbeeld (CRi) of volledige respons van het beenmerg (BM-CR) zoals gedefinieerd door de responscriteria van de International Working Group (IWG).
48 maanden

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Andere klinische respons dan de samengestelde klinische respons voor patiënten met myeloïde dysplastisch syndroom (MDS)/chronische myelomonocytische leukemie (CMML) per onderzoeker (fase Llb)
Tijdsspanne: 48 maanden
Dit is de beste algehele respons zoals gemeten door de klinische respons. Klinische respons wordt gedefinieerd als volledige remissie (CR), volledige remissie van het beenmerg (BM-CR), gedeeltelijke remissie of hematologische verbetering (HI) zoals gedefinieerd door de responscriteria van de International Working Group (IWG).
48 maanden
Andere klinische respons dan de samengestelde klinische respons voor patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) per onderzoeker (fase Llb)
Tijdsspanne: 48 maanden
Dit is de beste algehele respons zoals gemeten door de klinische respons. Klinische respons wordt gedefinieerd als volledige remissie (CR), volledige remissie met onvolledig herstel van het bloedbeeld (CRi) of gedeeltelijke remissie zoals gedefinieerd door de responscriteria van de International Working Group (IWG).
48 maanden
Algehele responspercentage (ORR) beoordeeld op basis van beste algehele respons: deelnemers met MDS/CMML per onderzoeker (fase Llb)
Tijdsspanne: 48 maanden

Beste algehele respons zoals gemeten door volledige remissie (CR) of beenmerg-CR (BM-CR) of gedeeltelijke remissie (PR) of hematologische verbetering (HI).

Algehele respons die patiënten bereikten anders dan de samengestelde CR per individuele responscategorie: CR, CRi, mCR of PR zoals gedefinieerd door de responscriteria van de International Working Group (IWG).
48 maanden
Algehele responspercentage (ORR) beoordeeld op basis van beste algehele respons: deelnemers met AML per onderzoeker (fase Llb)
Tijdsspanne: 48 maanden

Beste algehele respons zoals gemeten door volledige remissie (CR) of volledige respons met onvolledig herstel van het bloedbeeld (CRi) of gedeeltelijke remissie (PR).

Algehele respons die patiënten bereikten anders dan de samengestelde CR per individuele responscategorie: CR, CRi of PR.
48 maanden
Hematologische verbetering (HI) voor patiënten met myeloïde dysplastische syndromen (MDS)/chronische myelomonocytische leukemie (CMML) per onderzoeker (fase Llb)
Tijdsspanne: 48 maanden

Hematologische respons bestaat uit erytroïde respons (HI-E), bloedplaatjesrespons (HI-P) en neutrofielenrespons (HI-N).

HI-E: Hgb-toename met ≥ 1,5 g/dl ten opzichte van voorbehandeling & relevante vermindering van eenheden RBC-transfusies met een absoluut aantal van ten minste 4 eenheden PRBC's/8 weken vergeleken met het aantal transfusies vóór behandeling in de voorgaande 8 weken. Alleen RBC-transfusies gegeven voor een Hgb van ≤ 9,0 g/dL voorbehandeling tellen mee in de RBC-transfusieresponsevaluatie.

HI-P: absolute toename van ≥ 30 x 109/l ten opzichte van voorbehandeling of patiënten die beginnen met ≥ 20 x 109/l bloedplaatjes OF toename van <20 x 109/l bij voorbehandeling tot > 20 x 109/l en met ten minste 100% .

HI-N: Ten minste 100% toename en een absolute toename > 0,5 x 109/L boven voorbehandelingswaarde.
48 maanden
Overlevingspercentage na 1 jaar (fase Llb)
Tijdsspanne: 12 maanden
Totale overleving werd gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van randomisatie tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook. Als niet bekend was dat een patiënt was overleden, werd overleving gecensureerd op de datum van het laatste contact. Patiënten van wie niet bekend was dat ze overleden waren, werden gecensureerd voor 'Lost to follow-up' als de tijd tussen hun laatste contactdatum en de afsluitdatum van de analyse langer was dan 3 maanden en 2 weken (104 dagen) gedurende het eerste jaar na studie-evaluatie voltooiing, en daarna langer dan 6 maanden en 2 weken (194 dagen). Het overlevingspercentage na 1 jaar werd verkregen uit de Kaplan-Meier-analyse van de algehele overleving en de variantie ervan werd geschat met de formule van Greenwood.
12 maanden
Tijd tot progressie (TTP) (fase Llb)
Tijdsspanne: 48 maanden

Tijd tot progressie (TTP) werd gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van randomisatie tot de datum van de eerste gedocumenteerde PD volgens de beoordeling van de onderzoeker of overlijden als gevolg van onderzoeksindicatie.

De tijd tot progressie werd geanalyseerd met de Kaplan Meier-methode. Gebaseerd op de richtlijnen voor implementatie van responscriteria van de internationale werkgroep (IWG) in AML, MDS en CMML volgens Cheson 2003 en 2006.
48 maanden

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Novartis Pharmaceuticals

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (WERKELIJK)

2 december 2009

Primaire voltooiing (WERKELIJK)

29 april 2019

Studie voltooiing (WERKELIJK)

29 april 2019

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

7 juli 2009

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

24 juli 2009

Eerst geplaatst (SCHATTING)

27 juli 2009

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (WERKELIJK)

4 augustus 2020

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

20 juli 2020

Laatst geverifieerd

1 juli 2020

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • CLBH589H2101
  • 2009-010548-32 (EUDRACT_NUMBER)

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

JA

Beschrijving IPD-plan

Novartis zet zich in voor het delen met gekwalificeerde externe onderzoekers, toegang tot gegevens op patiëntniveau en ondersteunende klinische documenten van in aanmerking komende onderzoeken. Deze verzoeken worden beoordeeld en goedgekeurd door een onafhankelijk panel van deskundigen op basis van wetenschappelijke verdienste. Alle verstrekte gegevens worden geanonimiseerd om de privacy van patiënten die hebben deelgenomen aan het onderzoek te respecteren in overeenstemming met de toepasselijke wet- en regelgeving.

Deze proefgegevens zijn momenteel beschikbaar volgens het proces beschreven op www.clinicalstudydatarequest.com.

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren