Estudio de fase Ib/IIb, abierto, multicéntrico, de panobinostat oral administrado con 5-azacitidina (en pacientes adultos con síndromes mielodisplásicos (SMD), leucemia mielomonocítica crónica (CMML) o leucemia mieloide aguda (LMA).
Un estudio de fase Ib/IIb, abierto, multicéntrico, de panobinostat oral (LBH589) administrado con 5-azacitidina (en pacientes adultos con síndromes mielodisplásicos (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML) o leucemia mieloide aguda (LMA) ).
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El objetivo principal de la parte de fase lb de este estudio fue determinar la dosis máxima tolerada (MTD) y/o la dosis de fase II recomendada (RPIID) de panobinostat oral en combinación con una dosis fija de 5-Aza en pacientes adultos con síndrome de pronóstico internacional. Sistema de puntuación intermedio-2 (IPSS INT-2) o síndrome mielodisplásico de alto riesgo (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML) o leucemia mielógena aguda (AML).
El objetivo principal de la parte de la fase llb de este estudio fue evaluar la eficacia preliminar del tratamiento con la combinación de panobinostat y 5-Aza en el RPIID en relación con el tratamiento con el agente único 5-Aza a través de la evaluación de la RC compuesta (respuesta completa (CR) o CRi o CR de médula ósea).
En la fase lb del estudio, los pacientes recibieron dosis orales crecientes de panobinostat a partir del ciclo 1. La dosis inicial de panobinostat fue de 20 mg/día administrados por vía oral a partir del día 3. Cada ciclo de tratamiento constaba de 28 días (4 semanas). En cada ciclo, se administró panobinostat dos veces en la Semana 1 (Día 3, Día 5), tres veces en la Semana 2 (Día 8, Día 10 y Día 12) y una vez en la Semana 3 (Día 15), sin dosificación en la Semana 4 Cohortes sucesivas de pacientes recibieron dosis crecientes de panobinostat hasta que se determinó la MTD/RPIID. La dosis de 5-Aza se fijó en 75 mg/m2/día durante 7 días en la Semana 1 de cada ciclo.
Después de determinar el MTD/RPIID, se cerró la inscripción en la parte de la Fase Ib y comenzó la parte de la Fase IIb del estudio. Los pacientes en curso de la parte de la Fase Ib continuaron su tratamiento al nivel de dosis asignado de acuerdo con el régimen y el programa de la parte de la Fase Ib.
Una vez que se definió el RPIID en la Fase Ib, se inscribieron 80 pacientes adicionales en la parte de la Fase IIb del estudio y se asignaron al azar en una proporción de 1:1 para recibir el RPIID de panobinostat más 5-Aza (grupo de investigación) o agente único 5 -Aza (brazo de control activo). El programa de tratamiento para el brazo de investigación fue el mismo que para la Fase Ib. El agente único 5-Aza (brazo de control activo) se administró de acuerdo con la etiqueta aprobada localmente (75 mg/m2 diarios durante 7 días). Los pacientes continuaron el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o retiro del consentimiento, lo que ocurriera primero.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Frankfurt, Alemania, 60590
- Novartis Investigative Site
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Freiburg, Alemania, 79106
- Novartis Investigative Site
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Innsbruck, Austria, A-6020
- Novartis Investigative Site
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Vienna, Austria, A-1100
- Novartis Investigative Site
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Brugge, Bélgica, 8000
- Novartis Investigative Site
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Yvoir, Bélgica, 5530
- Novartis Investigative Site
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Alberta
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Edmonton, Alberta, Canadá, T6G 2B7
- Novartis Investigative Site
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Ontario
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Toronto, Ontario, Canadá, M5G 2M9
- Novartis Investigative Site
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Seoul, Corea, república de, 06351
- Novartis Investigative Site
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Korea
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Seoul, Korea, Corea, república de, 05505
- Novartis Investigative Site
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Madrid, España, 28006
- Novartis Investigative Site
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Andalucia
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Malaga, Andalucia, España, 29010
- Novartis Investigative Site
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Catalunya
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Barcelona, Catalunya, España, 08035
- Novartis Investigative Site
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Georgia
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Augusta, Georgia, Estados Unidos, 30912
- Georgia Health Sciences University Dept. of MCG
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Indiana
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Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202
- Goshen Center for Cancer Care IU Cancer Center
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Kansas
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Kansas City, Kansas, Estados Unidos, 66160
- University of Kansas Hospital and Medical Center SC - Univ KS
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
- Dana Farber Cancer Institute Beth Israel Deaconess Med Ctr
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10017
- Memorial Sloan Kettering Sloan Kettering 2
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44195
- Cleveland Clinic Foundation Cleve Clinic
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South Carolina
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Charleston, South Carolina, Estados Unidos, 29425
- Medical University of South Carolina -Hollings Cancer Center MUSC
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- University of Texas MD Anderson Cancer Center Dept of MD Anderson (16)
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Bobigny Cedex, Francia, 93009
- Novartis Investigative Site
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Budapest, Hungría, 1097
- Novartis Investigative Site
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Debrecen, Hungría, 4032
- Novartis Investigative Site
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Kaposvar, Hungría, 7400
- Novartis Investigative Site
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Szeged, Hungría, H 6725
- Novartis Investigative Site
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FI
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Firenze, FI, Italia, 50134
- Novartis Investigative Site
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RC
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Reggio Calabria, RC, Italia, 89124
- Novartis Investigative Site
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RM
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Roma, RM, Italia, 00161
- Novartis Investigative Site
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London, Reino Unido, EC1A 7BE
- Novartis Investigative Site
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Wolverhampton, Reino Unido, WV10 0QP
- Novartis Investigative Site
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Gothenburg, Suecia, 413 45
- Novartis Investigative Site
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Stockholm, Suecia, SE-118 83
- Novartis Investigative Site
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Basel, Suiza, 4031
- Novartis Investigative Site
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Geneve, Suiza, 1205
- Novartis Investigative Site
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St. Gallen, Suiza, 9007
- Novartis Investigative Site
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Bangkok, Tailandia, 10330
- Novartis Investigative Site
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Bangkok, Tailandia, 10700
- Novartis Investigative Site
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
Fase I:
- Pacientes con diagnóstico de LMA confirmado citopatológicamente según los criterios de la OMS, excluida la leucemia promielocítica aguda que son elegibles para el tratamiento con Vidaza
- Estado funcional ECOG mayor menor o igual a 2
Fase II:
Pacientes adultos (edad ≥ 18 años) que eran candidatos para el tratamiento con 5-Aza y presentan uno de los siguientes:
- síndromes mielodisplásicos de riesgo intermedio-2 o alto según el Sistema Internacional de Puntuación Pronóstica (IPSS). O
- LMA con displasia multilinaje y un máximo de 30 % de blastos (antiguo RAEB-T según FAB) O
- leucemia mielomonocítica crónica (LMMC)
- Los pacientes deben haber tenido los siguientes valores de laboratorio a menos que se consideren elevaciones debido a SMD o leucemia: AST/SGOT y/o ALT/SGPT ≤ 2,5 x LSN; creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN; bilirrubina sérica (total y directa) ≤ 2 x LSN; panel de electrolitos dentro de los rangos normales (WNL) para la institución.
Criterio de exclusión:
Fase I:
- Tratamiento previo con inhibidores de la desacetilasa
- Terapia concurrente con cualquier otro agente en investigación
Fase II:
- Trasplante planificado de células madre hematopoyéticas (TPH)
- Pacientes con MDS relacionados con la terapia
- Pacientes con LMA relacionada con el tratamiento y/o LMA recidivante/refractaria
Pacientes con deterioro de la función cardíaca, incluidos cualquiera de los siguientes:
- Bloqueo completo de rama izquierda o uso de un marcapasos cardíaco permanente, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes o presencia de taquiarritmia ventricular, bradicardia en reposo clínicamente significativa (<50 latidos por minuto), QTcF > 460 ms en el ECG de detección o bloqueo de rama derecha + hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular)
- Presencia de fibrilación auricular inestable (frecuencia de respuesta ventricular >100 lpm). Los pacientes con fibrilación auricular estable son elegibles siempre que no cumplan con los otros criterios de exclusión cardíaca.
- Antecedentes de angina de pecho o infarto de miocardio agudo en los últimos 6 meses
- Detección de FEVI <45% por ecocardiografía o MUGA
- Otras enfermedades cardíacas clínicamente significativas (p. hipertensión no controlada o antecedentes de cumplimiento deficiente de un régimen antihipertensivo).
Cualquiera de las condiciones médicas graves y/o no controladas concurrentes que podrían comprometer la participación en el estudio. Por ejemplo:
- Diabetes no controlada
- Infección activa o no controlada
- Hipotiroidismo no controlado
- Enfermedad hepática o renal aguda o crónica
- El paciente tenía evidencia de sangrado mucoso o interno clínicamente significativo
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: PARALELO
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Panobinostat + 5-Azacitidina
En la fase I: Panobinostat: Dosis crecientes que comienzan con 20 mg por vía oral en el Día 3, Día 5, Día 8, Día 10, Día 12, Día 15. En fase II: Panobinostat: dosis rápidas de fase II de 30 mg administrados por vía oral en el día 3, día 5, día 8, día 10, día 12, día 15. En ambas fases, la dosis de 5-azacitidina fue de 75 mg/m^2, por vía subcutánea diaria desde el día 1 hasta el día 7. |
Panobinostat fue suministrado por Novartis como cápsulas de gelatina dura de liberación inmediata en concentraciones de 5 mg, 10 mg y 20 mg envasadas en frascos de polietileno de alta densidad.
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COMPARADOR_ACTIVO: 5-azacitidina
La dosis de 5-Aza se fijó en 75 mg/m2/día durante 7 días en la Semana 1 de cada ciclo. 5-Aza se obtuvo localmente, excepto en 4 países (Hungría, Suiza, Reino Unido y España, para los cuales Novartis utilizó una compra central). Dosis de 5-azacitidina: 75 mg/m^2 por vía subcutánea al día desde el día 1 hasta el día 7. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con toxicidad limitante de la dosis (DLT) (Fase lb)
Periodo de tiempo: dentro de los primeros 28 días (ciclo 1)
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La toxicidad limitante de la dosis (DLT) se definió como una toxicidad que requería la suspensión del tratamiento e incluía lo siguiente: toxicidad no hematológica que califica para DLT y toxicidad hematológica que califica para DLT
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dentro de los primeros 28 días (ciclo 1)
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Número de toxicidad limitante de dosis (DLT) (Fase lb)
Periodo de tiempo: dentro de los primeros 28 días (ciclo 1)
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La toxicidad limitante de la dosis (DLT) se definió como una toxicidad que requería la suspensión del tratamiento e incluía lo siguiente: toxicidad no hematológica que califica para DLT y toxicidad hematológica que califica para DLT
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dentro de los primeros 28 días (ciclo 1)
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Respuesta Completa Compuesta (Fase Llb)
Periodo de tiempo: 48 meses
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La respuesta completa compuesta se define como respuesta completa (CR), respuesta completa con recuperación incompleta del conteo sanguíneo (CRi) o respuesta completa de la médula ósea (BM-CR) según lo definido por los criterios de respuesta del Grupo de trabajo internacional (IWG).
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48 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Respuesta clínica distinta de la respuesta clínica compuesta para pacientes con síndromes displásicos mieloides (MDS)/leucemia mielomonocítica crónica (CMML) por investigador (fase Llb)
Periodo de tiempo: 48 meses
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Esta es la mejor respuesta general medida por Respuesta clínica.
La respuesta clínica se define como una remisión completa (RC), una remisión completa de la médula ósea (BM-CR), una remisión parcial o una mejoría hematológica (HI) según lo definido por los criterios de respuesta del Grupo de trabajo internacional (IWG).
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48 meses
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Respuesta clínica distinta de la respuesta clínica compuesta para pacientes con leucemia mielógena aguda (LMA) por investigador (fase Llb)
Periodo de tiempo: 48 meses
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Esta es la mejor respuesta general medida por Respuesta clínica.
La respuesta clínica se define como una remisión completa (CR), una remisión completa con recuperación incompleta del conteo sanguíneo (CRi) o una remisión parcial según lo definido por los criterios de respuesta del Grupo de trabajo internacional (IWG).
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48 meses
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Tasa de respuesta general (ORR) evaluada por la mejor respuesta general: participantes con MDS/CMML por investigador (fase Llb)
Periodo de tiempo: 48 meses
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Mejor respuesta general medida por remisión completa (RC) o CR de médula ósea (BM-CR) o remisión parcial (PR) o mejoría hematológica (HI). Los pacientes consiguieron una respuesta general diferente a la RC compuesta por categoría de respuesta individual: CR, CRi, mCR o PR según lo definido por los criterios de respuesta del Grupo de trabajo internacional (IWG). |
48 meses
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Tasa de respuesta general (ORR) evaluada por la mejor respuesta general: participantes con LMA por investigador (fase Llb)
Periodo de tiempo: 48 meses
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Mejor respuesta general medida por remisión completa (CR) o respuesta completa con recuperación incompleta del hemograma (CRi) o remisión parcial (PR). Los pacientes de respuesta general lograron una RC diferente a la compuesta por categoría de respuesta individual: CR, CRi o PR. |
48 meses
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Mejora hematológica (HI) para pacientes con síndromes mieloides displásicos (MDS)/leucemia mielomonocítica crónica (CMML) por investigador (fase Llb)
Periodo de tiempo: 48 meses
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La respuesta hematológica consiste en la respuesta eritroide (HI-E), la respuesta plaquetaria (HI-P) y la respuesta de los neutrófilos (HI-N). HI-E: aumento de Hgb en ≥ 1,5 g/dl sobre el pretratamiento y reducción relevante de unidades de transfusiones de glóbulos rojos en un número absoluto de al menos 4 unidades de glóbulos rojos/8 semanas en comparación con el número de transfusiones de pretratamiento en las 8 semanas anteriores. Solo las transfusiones de glóbulos rojos administradas para una Hgb de ≤ 9,0 g/dl antes del tratamiento contarán en la evaluación de la respuesta a la transfusión de glóbulos rojos. HI-P: Aumento absoluto de ≥ 30 x 109/L sobre el pretratamiento o pacientes que comienzan con ≥ 20 x 109/L de plaquetas O aumento de <20 x 109/L en el pretratamiento a > 20 x 109/L y al menos en un 100 % . HI-N: Al menos un 100 % de aumento y un aumento absoluto > 0,5 x 109/L sobre el valor de pretratamiento. |
48 meses
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Tasa de supervivencia a 1 año (fase Llb)
Periodo de tiempo: 12 meses
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La supervivencia global se definió como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte por cualquier causa.
Si no se sabía que un paciente había muerto, la supervivencia se censuró en la fecha del último contacto.
Los pacientes que no se sabía que habían muerto fueron censurados por "pérdida de seguimiento" si el tiempo entre la fecha de su último contacto y la fecha de corte del análisis fue mayor a 3 meses y 2 semanas (104 días) durante el primer año después de la evaluación del estudio finalización, y más de 6 meses y 2 semanas (194 días), a partir de entonces.
La tasa de supervivencia al año se obtuvo del análisis de supervivencia global de Kaplan-Meier y su varianza se estimó mediante la fórmula de Greenwood.
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12 meses
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Tiempo hasta la progresión (TTP) (fase Llb)
Periodo de tiempo: 48 meses
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El tiempo hasta la progresión (TTP) se definió como el tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la primera DP documentada según la evaluación del investigador o la muerte debido a la indicación del estudio. El tiempo hasta la progresión se analizó mediante el método de Kaplan Meier. Basado en las Directrices para la implementación de los criterios de respuesta del grupo de trabajo internacional (IWG) en AML, MDS y CMML según Cheson 2003 y 2006. |
48 meses
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Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (ACTUAL)
Finalización primaria (ACTUAL)
Finalización del estudio (ACTUAL)
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (ESTIMAR)
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Enfermedad
- Enfermedades de la médula ósea
- Enfermedades hematológicas
- Condiciones precancerosas
- Enfermedades mielodisplásicas-mieloproliferativas
- Síndrome
- Síndromes mielodisplásicos
- Leucemia
- Leucemia Mieloide
- Leucemia Mieloide Aguda
- Preleucemia
- Leucemia Mielomonocítica Aguda
- Leucemia Mielomonocítica Crónica
- Leucemia Mielomonocítica Juvenil
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Antimetabolitos, Antineoplásicos
- Antimetabolitos
- Agentes antineoplásicos
- Inhibidores de histona desacetilasa
- Azacitidina
- Panobinostat
Otros números de identificación del estudio
- CLBH589H2101
- 2009-010548-32 (EUDRACT_NUMBER)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Novartis se compromete a compartir con investigadores externos calificados el acceso a datos a nivel de paciente y documentos clínicos de respaldo de estudios elegibles. Estas solicitudes son revisadas y aprobadas por un panel de expertos independientes sobre la base del mérito científico. Todos los datos proporcionados se anonimizan para respetar la privacidad de los pacientes que han participado en el ensayo de acuerdo con las leyes y regulaciones aplicables.
Los datos de este ensayo están actualmente disponibles según el proceso descrito en www.clinicalstudydatarequest.com.
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
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