Effet aigu de la perfusion intensive d'insuline sur le métabolisme intestinal des lipoprotéines riches en triglycérides-apoB48 chez les patients diabétiques de type 2

Contexte : L'athérosclérose cardiovasculaire (ASCD) est la première cause de morbidité et de mortalité chez les diabétiques de type 2. La dyslipidémie typique associée à la résistance à l'insuline, qui comprend une élévation postprandiale des lipoprotéines riches en triglycérides (TRL) avec un excès d'apoB48 lipoprotéine riche en triglycérides intestinale (TRL-apoB48), semble jouer un rôle important dans l'accélération ASCD. Récemment, la surproduction intestinale de TRL-apoB48 est apparue comme un composant nouvellement reconnu de la résistance à l'insuline. Malgré de nombreuses preuves soutenant la clairance retardée de la TRL-apoB48 intestinale, il n'y a qu'une quantité limitée d'informations dans la littérature concernant les facteurs modulant la production de TRL-apoB48 intestinale dans le cadre de la résistance à l'insuline et du diabète sucré de type 2. Plusieurs arguments suggèrent que l'intestin n'est pas un organe "passif" vis-à-vis de la production de lipoprotéines, mais un organe métaboliquement actif, recevant des informations de la lumière intestinale et du sang et capable de moduler ses synthèses et ses sécrétions lipidiques en fonction des substrats, de l'insuline ou à d'autres substances. Il existe des relations fonctionnelles entre l'intestin et le foie. Par exemple, il a été récemment montré qu'une élévation aiguë des acides gras libres plasmatiques (FFA) chez l'homme stimule la production intestinale de TRL-apoB48 et hépatique de TRL-apoB100.

Objectifs : Nos objectifs dans cette étude sont de déterminer si une élévation aiguë de l'insuline plasmatique, secondairement à la perfusion d'insuline plasmatique, module la production et les taux de clairance de TRL-apoB48 intestinale chez les patients diabétiques de type 2 à l'état nourri et de déterminer si cela est un effet direct de l'insuline ou un effet indirect dû à la diminution des FFA plasmatiques ou à la diminution du glucose plasmatique.

Patients et méthodes : Cette étude sera réalisée chez 30 hommes atteints de diabète de type 2 selon un protocole en 2 étapes. Nous utilisons une méthode des isotopes stables (D3-L-leucine) pour étudier la cinétique de la TRL-apoB48 intestinale et de la TRL-apoB100 hépatique (taux de production et de clairance).

Dans la première étape du protocole, tous les patients auront une étude cinétique du TRL-apoB48 dans des conditions d'infusion saline pour mesurer les taux de production et de clairance "basale" du TRL-apoB48. Dans un second temps, les patients diabétiques de type 2 seront répartis en 3 groupes appariés différents : l'un réalisant un clamp euglycémique hyperinsulinique pour maintenir la glycémie autour de 1g/l ; l'un réalisant un clamp euglycémique hyperinsulinique pour maintenir la glycémie autour de 1g/l, mais étant perfusé d'Endolipide 20 % (12,5 ml/h) et d'héparine (250 U/h) pour prévenir l'effet suppresseur de l'insuline sur les FFA plasmatiques ; l'un réalisant un clamp hyperinsulinique hyperglycémique pour maintenir la glycémie autour de 2 g/l afin d'éviter l'effet décroissant de l'insuline sur la glycémie.

Le comité d'éthique de la recherche de l'Université de la Méditerranée (Comité de protection des personnes-Sud méditerranée I) et l'Afssaps (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé) ont approuvé l'étude et tous les sujets ont donné leur consentement éclairé par écrit avant leur participation.

Objectif général : Compte tenu de l'athérogénicité potentielle des particules intestinales TRL-apoB48, la compréhension des facteurs et des mécanismes biochimiques de leur accumulation dans le plasma dans les états insulinorésistants peut conduire à des modalités thérapeutiques spécifiques qui réduisent leur concentration plasmatique et protègent contre les l'athérosclérose qui est associée à la résistance à l'insuline et au diabète de type 2.