Akut effekt av intensiv insulininfusion på intestinal triglyceridrik-lipoprotein-apoB48-metabolism hos typ 2-diabetespatienter

Bakgrund: Aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom (ASCD) är den första orsaken till sjuklighet och dödlighet vid typ 2-diabetes. Den typiska dyslipidemi som är associerad med insulinresistens, som inkluderar en postprandial förhöjning av triglyceridrika lipoproteiner (TRL) med överskott av intestinal triglyceridrik-lipoprotein-apoB48 (TRL-apoB48), anses spela en viktig roll i accelerationen ASCD. Nyligen dök intestinal TRL-apoB48 överproduktion upp som en nyligen erkänd komponent av insulinresistens. Trots gott om bevis som stöder den fördröjda elimineringen av intestinal TRL-apoB48, finns det endast en begränsad mängd information i litteraturen om faktorer som modulerar produktionen av intestinal TRL-apoB48 vid insulinresistens och typ 2-diabetes mellitus. Flera argument tyder på att tarmen inte är ett "passivt" organ med avseende på lipoproteinproduktion, utan ett organ som är metaboliskt aktivt, som tar emot information från tarmens lumen och blod och kan modulera dess synteser och dess lipidsekret enligt substratet, till insulinet. eller till andra ämnen. Det finns funktionella relationer mellan tarmen och levern. Till exempel har det nyligen visats att akut förhöjning av plasmafria fettsyror (FFA) hos människor stimulerar intestinal TRL-apoB48 och lever TRL-apoB100 produktion.

Syfte: Våra mål i denna studie är att fastställa om en akut förhöjning av plasmainsulin, sekundärt till plasmainsulininfusion, modulerar produktionen och clearancehastigheten av intestinal TRL-apoB48 hos patienter med typ 2-diabetes i mattillstånd och att avgöra om detta är en direkt effekt av insulin eller en indirekt effekt på grund av minskningen av plasma-FFA eller minskningen av plasmaglukos.

Patienter och metoder: Denna studie kommer att utföras på 30 män med typ 2-diabetes i ett 2-stegsprotokoll. Vi använder en stabil isotopmetod (D3-L-leucin) för att studera kinetiken för intestinal TRL-apoB48 och hepatisk TRL-apoB100 (produktions- och clearancehastigheter).

I det första steget av protokollet kommer alla patienter att ha en kinetisk studie av TRL-apoB48 under förhållanden med en saltlösningsinfusion för att mäta den "basala" produktionen och clearancehastigheten för TRL-apoB48. I det andra steget kommer patienter med typ 2-diabetes att delas in i 3 olika parade grupper: en som utför en euglykemisk hyperinsulinisk klämma för att hålla plasmaglukosen runt 1 g/l; en som utför en euglykemisk hyperinsulinisk klämma för att upprätthålla plasmaglukos runt 1 g/l, men infunderas med Endolipide 20 % (12,5 ml/h) och heparin (250 U/h) för att förhindra insulinets undertryckande effekt på plasma FFA; en som utför en hyperglykemisk hyperinsulinisk klämma för att upprätthålla plasmaglukos runt 2 g/l för att förhindra den minskande effekten av insulin på plasmaglukos.

Den forskningsetiska nämnden vid Université de la Méditerranée (Comité de protection des personnes-Sud méditerranée I) och Afssaps (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé) godkände studien och alla försökspersoner gav skriftligt informerat samtycke innan de deltog.

Allmänt mål: Med tanke på den potentiella aterogeniciteten hos de intestinala TRL-apoB48-partiklarna, kan förståelsen av faktorerna och de biokemiska mekanismerna för deras ackumulering i plasma i insulinresistenta tillstånd leda till specifika terapeutiska modaliteter som minskar deras plasmakoncentration och skyddar mot de mycket vanligaste åderförkalkning som är förknippad med insulinresistens och typ 2-diabetes.