Akute Wirkung einer intensiven Insulininfusion auf den intestinalen Triglycerid-reichen-Lipoprotein-ApoB48-Metabolismus bei Patienten mit Typ-2-Diabetes

Hintergrund: Atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen (ASCD) sind die Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei Typ-2-Diabetes. Es wird angenommen, dass die typische Dyslipidämie, die mit Insulinresistenz verbunden ist, die eine postprandiale Erhöhung von triglyceridreichen Lipoproteinen (TRLs) mit einem Überschuss an intestinalem triglyceridreichem Lipoprotein-ApoB48 (TRL-apoB48) umfasst, eine wichtige Rolle bei der Beschleunigung spielt ASCD. Vor kurzem tauchte die Überproduktion von TRL-apoB48 im Darm als eine neu erkannte Komponente der Insulinresistenz auf. Trotz zahlreicher Beweise, die die verzögerte Clearance von intestinalem TRL-apoB48 unterstützen, gibt es in der Literatur nur eine begrenzte Menge an Informationen zu den Faktoren, die die Produktion von intestinalem TRL-apoB48 bei Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes mellitus modulieren. Mehrere Argumente legen nahe, dass der Darm kein "passives" Organ in Bezug auf die Lipoproteinproduktion ist, sondern ein metabolisch aktives Organ, das Informationen aus Darmlumen und Blut erhält und in der Lage ist, seine Synthese und seine Lipidsekretion entsprechend den Substraten, dem Insulin, zu modulieren oder zu anderen Stoffen. Zwischen Darm und Leber bestehen funktionelle Beziehungen. Beispielsweise wurde kürzlich gezeigt, dass eine akute Erhöhung der Plasma-freien Fettsäuren (FFA) beim Menschen die Produktion von intestinalem TRL-apoB48 und hepatischem TRL-apoB100 stimuliert.

Ziele: Unsere Ziele in dieser Studie sind festzustellen, ob eine akute Erhöhung des Plasmainsulins, sekundär zur Plasmainsulininfusion, die Produktion und die Clearance-Raten von intestinalem TRL-apoB48 bei Typ-2-Diabetikern im nüchternen Zustand moduliert und festzustellen, ob dies der Fall ist ist eine direkte Wirkung von Insulin oder eine indirekte Wirkung aufgrund der Abnahme der Plasma-FFA oder der Abnahme der Plasmaglukose.

Patienten und Methoden: Diese Studie wird an 30 Männern mit Typ-2-Diabetes in einem 2-Stufen-Protokoll durchgeführt. Wir verwenden eine stabile Isotopenmethode (D3-L-Leucin), um die Kinetik des intestinalen TRL-apoB48 und des hepatischen TRL-apoB100 (Produktions- und Clearance-Raten) zu untersuchen.

Im ersten Schritt des Protokolls werden alle Patienten einer kinetischen Untersuchung des TRL-apoB48 unter Bedingungen einer Kochsalzinfusion unterzogen, um die "basalen" Produktions- und Clearance-Raten des TRL-apoB48 zu messen. Im zweiten Schritt werden Patienten mit Typ-2-Diabetes in 3 verschiedene gepaarte Gruppen eingeteilt: eine führt eine euglykämische hyperinsulinische Klammer durch, um die Plasmaglukose bei etwa 1 g/l zu halten; einer führt eine euglykämische hyperinsulinische Klammer durch, um die Plasmaglukose bei etwa 1 g/l zu halten, erhält aber eine Infusion mit 20 % Endolipid (12,5 ml/h) und Heparin (250 E/h), um die unterdrückende Wirkung von Insulin auf Plasma-FFA zu verhindern; einer, der eine hyperglykämische hyperinsulinische Klammer durchführt, um die Plasmaglukose bei etwa 2 g/l zu halten, um die abnehmende Wirkung von Insulin auf die Plasmaglukose zu verhindern.

Der Forschungsethikrat der Université de la Méditerranée (Comité de Protection des Personnes-Sud Méditerranée I) und der Afssaps (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé) genehmigten die Studie und alle Probanden gaben vor ihrer Teilnahme eine schriftliche Einverständniserklärung ab.

Allgemeines Ziel: Angesichts der potenziellen Atherogenität der intestinalen TRL-apoB48-Partikel kann das Verständnis der Faktoren und der biochemischen Mechanismen ihrer Akkumulation im Plasma bei insulinresistenten Zuständen zu spezifischen therapeutischen Modalitäten führen, die ihre Plasmakonzentration reduzieren und vor den weit verbreiteten schützen Arteriosklerose, die mit Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes einhergeht.