Ostry wpływ intensywnego wlewu insuliny na metabolizm jelitowej bogatej w trójglicerydy lipoproteiny-apoB48 u pacjentów z cukrzycą typu 2

Wstęp: Miażdżycowa choroba sercowo-naczyniowa (ASCD) jest pierwszą przyczyną zachorowalności i śmiertelności w przebiegu cukrzycy typu 2. Uważa się, że typowa dyslipidemia związana z insulinoopornością, która obejmuje poposiłkowe podwyższenie poziomu lipoprotein bogatych w triglicerydy (TRL) z nadmiarem jelitowej lipoproteiny bogatej w triglicerydy-apoB48 (TRL-apoB48), odgrywa ważną rolę w przyspieszonym ASCD. Ostatnio nadprodukcja TRL-apoB48 w jelitach pojawiła się jako nowo rozpoznany składnik insulinooporności. Pomimo wielu dowodów potwierdzających opóźniony klirens jelitowego TRL-apoB48, w literaturze istnieje tylko ograniczona ilość informacji dotyczących czynników modulujących produkcję jelitowego TRL-apoB48 w przebiegu insulinooporności i cukrzycy typu 2. Kilka argumentów sugeruje, że jelito nie jest narządem „pasywnym” w odniesieniu do produkcji lipoprotein, ale narządem aktywnym metabolicznie, odbierającym informacje ze światła jelita i krwi oraz zdolnym do modulowania swojej syntezy i wydzielania lipidów w zależności od podłoża, do insuliny lub do innych substancji. Istnieją funkcjonalne zależności między jelitem a wątrobą. Na przykład ostatnio wykazano, że ostry wzrost poziomu wolnych kwasów tłuszczowych (FFA) w osoczu u ludzi stymuluje wytwarzanie jelitowego TRL-apoB48 i wątrobowego TRL-apoB100.

Cele: Naszym celem w tym badaniu jest ustalenie, czy nagły wzrost poziomu insuliny w osoczu, wtórnie do wlewu insuliny w osoczu, moduluje wytwarzanie i klirens jelitowego TRL-apoB48 u pacjentów z cukrzycą typu 2 po posiłku oraz ustalenie, czy to jest bezpośrednim działaniem insuliny lub efektem pośrednim wynikającym ze zmniejszenia FFA w osoczu lub zmniejszenia stężenia glukozy w osoczu.

Pacjenci i metody: Badanie zostanie przeprowadzone u 30 mężczyzn z cukrzycą typu 2 w protokole 2-etapowym. Do badania kinetyki jelitowego TRL-apoB48 i wątrobowego TRL-apoB100 (produkcji i klirensu) używamy metody stabilnych izotopów (D3-L-leucyna).

W pierwszym etapie protokołu wszyscy pacjenci będą poddani kinetycznemu badaniu TRL-apoB48 w warunkach infuzji soli fizjologicznej w celu zmierzenia „podstawowej” produkcji i klirensu TRL-apoB48. W drugim etapie pacjenci z cukrzycą typu 2 zostaną podzieleni na 3 różne sparowane grupy: jedna wykonująca euglikemiczną klamrę hiperinsulinową w celu utrzymania poziomu glukozy w osoczu na poziomie około 1 g/l; jeden wykonujący euglikemiczną klamrę hiperinsulinową w celu utrzymania poziomu glukozy w osoczu na poziomie około 1 g/l, ale z infuzją 20% Endolipidu (12,5 ml/h) i heparyny (250 U/h), aby zapobiec hamującemu wpływowi insuliny na FFA w osoczu; jeden wykonujący hiperglikemiczną klamrę hiperinsulinową w celu utrzymania stężenia glukozy w osoczu na poziomie około 2 g/l, aby zapobiec zmniejszającemu się wpływowi insuliny na stężenie glukozy w osoczu.

Rada etyki badań Université de la Méditerranée (Comité de protection des personnes-Sud méditerranée I) i Afssaps (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé) zatwierdziła badanie, a wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę przed ich udziałem.

Cel ogólny: Biorąc pod uwagę potencjalną aterogenność cząsteczek TRL-apoB48 w jelitach, poznanie czynników i mechanizmów biochemicznych ich gromadzenia się w osoczu w stanach insulinooporności może prowadzić do opracowania specyficznych metod terapeutycznych zmniejszających ich stężenie w osoczu i chroniących przed wysoce rozpowszechnionym miażdżycy, która jest związana z opornością na insulinę i cukrzycą typu 2.