Akut effekt af intensiv insulininfusion på intestinal triglycerid-rig-lipoprotein-apoB48-metabolisme hos type 2-diabetespatienter

Baggrund: Aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom (ASCD) er den første årsag til morbiditet og dødelighed ved type 2-diabetes. Den typiske dyslipidæmi, der er forbundet med insulinresistens, som omfatter en postprandial stigning af triglycerid-rige lipoproteiner (TRL'er) med overskud af intestinal triglycerid-rig-lipoprotein-apoB48 (TRL-apoB48), menes at spille en vigtig rolle i den accelererede ASCD. For nylig dukkede intestinal TRL-apoB48-overproduktion op som en nyligt anerkendt komponent i insulinresistens. På trods af rigelig dokumentation, der understøtter den forsinkede clearance af intestinal TRL-apoB48, er der kun en begrænset mængde information i litteraturen om de faktorer, der modulerer produktionen af ​​intestinal TRL-apoB48 i forbindelse med insulinresistens og type 2 diabetes mellitus. Flere argumenter tyder på, at tarmen ikke er et "passivt" organ med hensyn til lipoproteinproduktion, men et organ metabolisk aktivt, der modtager information fra tarmens lumen og blod og er i stand til at modulere dets synteser og dets lipidsekret i henhold til substratet til insulinet. eller til andre stoffer. Der er funktionelle forhold mellem tarmen og leveren. For eksempel er det for nylig blevet vist, at akut forhøjelse af plasma frie fedtsyrer (FFA) hos mennesker stimulerer intestinal TRL-apoB48 og hepatisk TRL-apoB100 produktion.

Mål: Vores mål i denne undersøgelse er at bestemme, om en akut forhøjelse af plasmainsulin, sekundært til plasmainsulininfusion, modulerer produktionen og clearancehastigheden af ​​intestinal TRL-apoB48 hos type 2-diabetespatienter i fødetilstand og at bestemme, om dette er en direkte effekt af insulin eller en indirekte virkning på grund af faldet i plasma FFA eller faldet i plasmaglucose.

Patienter og metoder: Denne undersøgelse vil blive udført på 30 mænd med type 2 diabetes i en 2-trins protokol. Vi bruger en stabil isotopmetode (D3-L-leucin) til at studere kinetikken af ​​den intestinale TRL-apoB48 og hepatiske TRL-apoB100 (produktions- og clearancehastigheder).

I det første trin af protokollen vil alle patienter have en kinetisk undersøgelse af TRL-apoB48 under betingelser med en saltvandsinfusion for at måle den "basale" produktion og clearance-hastigheder af TRL-apoB48. I det andet trin vil type 2-diabetespatienter blive opdelt i 3 forskellige parrede grupper: en, der udfører en euglykæmisk hyperinsulinisk klemme for at opretholde plasmaglucose omkring 1 g/l; en, der udfører en euglykæmisk hyperinsulinisk klemme for at opretholde plasmaglucose omkring 1 g/l, men infunderes med Endolipide 20 % (12,5 ml/t) og heparin (250 U/t) for at forhindre den undertrykkende virkning af insulin på plasma FFA; en, der udfører en hyperglykæmisk hyperinsulinisk klemme for at opretholde plasmaglucose omkring 2 g/l for at forhindre insulins faldende virkning på plasmaglukose.

Det forskningsetiske råd for Université de la Méditerranée (Comité de protection des personnes-Sud méditerranée I) og Afssaps (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé) godkendte undersøgelsen, og alle forsøgspersoner gav skriftligt informeret samtykke forud for deres deltagelse.

Generelt mål: I betragtning af den potentielle aterogenicitet af tarm-TRL-apoB48-partiklerne, kan forståelsen af ​​faktorerne og de biokemiske mekanismer for deres akkumulering i plasma i insulinresistente tilstande føre til specifikke terapeutiske modaliteter, der reducerer deres plasmakoncentration og beskytter mod de meget udbredte åreforkalkning, der er forbundet med insulinresistens og type 2-diabetes.