Effetto acuto dell'infusione intensiva di insulina sul metabolismo intestinale di lipoproteine ​​ricche di trigliceridi e apoB48 in pazienti diabetici di tipo 2

Contesto: La malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCD) è la prima causa di morbilità e mortalità nel diabete di tipo 2. Si ritiene che la tipica dislipidemia associata all'insulino-resistenza, che comprende un aumento postprandiale delle lipoproteine ​​ricche di trigliceridi (TRL) con eccesso di lipoproteine ​​ricche di trigliceridi intestinali apoB48 (TRL-apoB48), svolga un ruolo importante nell'accelerazione ASCD. Recentemente, la sovrapproduzione intestinale di TRL-apoB48 è apparsa come un componente recentemente riconosciuto dell'insulino-resistenza. Nonostante le ampie prove a sostegno della clearance ritardata di TRL-apoB48 intestinale, in letteratura esiste solo una quantità limitata di informazioni sui fattori che modulano la produzione di TRL-apoB48 intestinale nel contesto dell'insulino-resistenza e del diabete mellito di tipo 2. Diverse argomentazioni suggeriscono che l'intestino non sia un organo "passivo" rispetto alla produzione di lipoproteine, ma un organo metabolicamente attivo, che riceve informazioni dal lume intestinale e dal sangue ed è in grado di modulare le sue sintesi e le sue secrezioni lipidiche in funzione del substrato, dell'insulina o ad altre sostanze. Esistono relazioni funzionali tra intestino e fegato. Ad esempio, è stato recentemente dimostrato che l'aumento acuto degli acidi grassi liberi plasmatici (FFA) nell'uomo stimola la produzione intestinale di TRL-apoB48 ed epatica di TRL-apoB100.

Obiettivi: I nostri obiettivi in ​​questo studio sono determinare se un aumento acuto dell'insulina plasmatica, secondariamente all'infusione di insulina plasmatica, modula la produzione e i tassi di clearance di TRL-apoB48 intestinale in pazienti diabetici di tipo 2 a stomaco pieno e determinare se questo è un effetto diretto dell'insulina o un effetto indiretto dovuto alla diminuzione degli FFA plasmatici o alla diminuzione del glucosio plasmatico.

Pazienti e metodi: questo studio verrà eseguito su 30 uomini con diabete di tipo 2 in un protocollo in 2 fasi. Utilizziamo un metodo di isotopi stabili (D3-L-leucina) per studiare la cinetica del TRL-apoB48 intestinale e del TRL-apoB100 epatico (tassi di produzione e clearance).

Nella prima fase del protocollo, tutti i pazienti avranno uno studio cinetico del TRL-apoB48 in condizioni di infusione salina per misurare la produzione "basale" e le velocità di clearance del TRL-apoB48. Nella seconda fase, i pazienti diabetici di tipo 2 saranno divisi in 3 diversi gruppi appaiati: uno eseguirà un clamp euglicemico iperinsulinico per mantenere la glicemia intorno a 1g/l; uno che esegue un clamp iperinsulinico euglicemico per mantenere la glicemia intorno a 1g/l, ma viene infuso con Endolipide 20% (12,5 ml/h) ed eparina (250 U/h) per prevenire l'effetto soppressivo dell'insulina sugli FFA plasmatici; uno esegue un clamp iperglicemico iperinsulinico per mantenere la glicemia intorno a 2 g/l per prevenire l'effetto decrescente dell'insulina sulla glicemia.

Il comitato etico della ricerca dell'Université de la Méditerranée (Comité de protection des personnes-Sud méditerranée I) e l'Afssaps (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé) hanno approvato lo studio e tutti i soggetti hanno dato il consenso informato scritto prima della loro partecipazione.

Obiettivo generale: data la potenziale aterogenicità delle particelle TRL-apoB48 intestinali, la comprensione dei fattori e dei meccanismi biochimici del loro accumulo nel plasma negli stati insulino-resistenti può portare a specifiche modalità terapeutiche che riducono la loro concentrazione plasmatica e proteggono dall'elevata prevalenza aterosclerosi associata a insulino-resistenza e diabete di tipo 2.