Острый эффект интенсивной инфузии инсулина на метаболизм богатого триглицеридами липопротеина апоВ48 в кишечнике у пациентов с диабетом 2 типа

Актуальность: Атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание (АСЗ) является первой причиной заболеваемости и смертности при сахарном диабете 2 типа. Считается, что типичная дислипидемия, связанная с резистентностью к инсулину, которая включает постпрандиальное повышение липопротеинов, богатых триглицеридами (TRL), с избытком кишечного липопротеина, богатого триглицеридами, апоВ48 (TRL-апоВ48), играет важную роль в ускорении АССД. Недавно избыточная продукция TRL-apoB48 в кишечнике появилась как недавно признанный компонент резистентности к инсулину. Несмотря на многочисленные доказательства, подтверждающие отсроченный клиренс кишечного TRL-apoB48, в литературе имеется лишь ограниченное количество информации о факторах, модулирующих выработку кишечного TRL-apoB48 в условиях резистентности к инсулину и сахарного диабета 2 типа. Некоторые аргументы предполагают, что кишечник не является «пассивным» органом в отношении производства липопротеинов, а является метаболически активным органом, получающим информацию из просвета кишечника и крови и способным модулировать свой синтез и секрецию липидов в зависимости от субстрата, инсулина. или к другим веществам. Между кишечником и печенью существуют функциональные взаимоотношения. Например, недавно было показано, что резкое повышение уровня свободных жирных кислот (СЖК) в плазме у людей стимулирует продукцию TRL-apoB48 в кишечнике и TRL-apoB100 в печени.

Цели: Наши цели в этом исследовании заключаются в том, чтобы определить, модулирует ли резкое повышение уровня инсулина в плазме, вторично по отношению к инфузии инсулина в плазме, выработку и скорость клиренса TRL-apoB48 в кишечнике у пациентов с диабетом 2 типа в состоянии сытости, и определить, влияет ли это является прямым эффектом инсулина или косвенным эффектом из-за снижения уровня свободных жирных кислот в плазме или снижения уровня глюкозы в плазме.

Пациенты и методы. Это исследование будет проведено с участием 30 мужчин с диабетом 2 типа по двухэтапному протоколу. Мы используем метод стабильных изотопов (D3-L-лейцин) для изучения кинетики кишечного TRL-apoB48 и печеночного TRL-apoB100 (скорости продукции и клиренса).

На первом этапе протокола всем пациентам будет проведено кинетическое исследование TRL-apoB48 в условиях инфузии физиологического раствора для измерения «базового» производства и скорости клиренса TRL-apoB48. На втором этапе пациенты с диабетом 2 типа будут разделены на 3 разные парные группы: одна выполняет эугликемический гиперинсулиновый клэмп для поддержания уровня глюкозы в плазме около 1 г/л; один выполняет эугликемический гиперинсулиновый клэмп для поддержания уровня глюкозы в плазме около 1 г/л, но ему вводят 20% эндолипид (12,5 мл/ч) и гепарин (250 ЕД/ч) для предотвращения подавляющего действия инсулина на свободные жирные кислоты плазмы; один выполняет гипергликемический гиперинсулиновый клэмп для поддержания уровня глюкозы в плазме около 2 г/л, чтобы предотвратить снижение эффекта инсулина на уровень глюкозы в плазме.

Совет по этике исследований Университета Средиземноморья (Comité de protection des personnes-Sud Méditerranée I) и Afssaps (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé) одобрили исследование, и все испытуемые дали письменное информированное согласие до своего участия.

Общая цель: Учитывая потенциальную атерогенность кишечных частиц TRL-apoB48, понимание факторов и биохимических механизмов их накопления в плазме при резистентных к инсулину состояниях может привести к специфическим терапевтическим модальностям, которые снижают их концентрацию в плазме и защищают от широко распространенных атеросклероз, связанный с резистентностью к инсулину и диабетом 2 типа.