Efeito agudo da infusão intensiva de insulina no metabolismo intestinal rico em triglicerídeos lipoproteína-apoB48 em pacientes diabéticos tipo 2

Fundamento: A doença cardiovascular aterosclerótica (ASCD) é a primeira causa de morbidade e mortalidade no diabetes tipo 2. A dislipidemia típica associada à resistência à insulina, que inclui uma elevação pós-prandial das lipoproteínas ricas em triglicerídeos (TRLs) com excesso de lipoproteína rica em triglicerídeos intestinais-apoB48 (TRL-apoB48), parece desempenhar um papel importante na aceleração ASCD. Recentemente, a superprodução intestinal de TRL-apoB48 apareceu como um componente recém-reconhecido da resistência à insulina. Apesar da ampla evidência que suporta a depuração retardada do TRL-apoB48 intestinal, há apenas uma quantidade limitada de informações na literatura sobre os fatores que modulam a produção de TRL-apoB48 intestinal no contexto de resistência à insulina e diabetes mellitus tipo 2. Vários argumentos sugerem que o intestino não é um órgão "passivo" no que diz respeito à produção de lipoproteínas, mas um órgão metabolicamente ativo, recebendo informações do lúmen intestinal e do sangue e capaz de modular suas sínteses e secreções lipídicas de acordo com os substratos, a insulina ou a outras substâncias. Existem relações funcionais entre o intestino e o fígado. Por exemplo, foi recentemente demonstrado que a elevação aguda de ácidos graxos livres (FFA) plasmáticos em humanos estimula a produção intestinal de TRL-apoB48 e hepática de TRL-apoB100.

Objetivos: Nossos objetivos neste estudo são determinar se uma elevação aguda de insulina plasmática, secundária à infusão de insulina plasmática, modula a produção e as taxas de depuração de TRL-apoB48 intestinal em pacientes diabéticos tipo 2 no estado alimentado e determinar se isso é um efeito direto da insulina ou um efeito indireto devido à diminuição dos AGL plasmáticos ou à diminuição da glicose plasmática.

Pacientes e métodos: Este estudo será realizado em 30 homens com diabetes tipo 2 em um protocolo de 2 etapas. Utilizamos um método de isótopos estáveis ​​(D3-L-leucina) para estudar a cinética do TRL-apoB48 intestinal e do TRL-apoB100 hepático (taxas de produção e depuração).

Na primeira etapa do protocolo, todos os pacientes terão um estudo cinético do TRL-apoB48 em condições de infusão salina para medir a produção "basal" e as taxas de depuração do TRL-apoB48. Na segunda etapa, os pacientes diabéticos tipo 2 serão divididos em 3 diferentes grupos pareados: um realizando um clamp euglicêmico hiperinsulínico para manter a glicemia em torno de 1g/l; um realizando clamp hiperinsulínico euglicêmico para manter a glicemia em torno de 1g/l, mas sendo infundido com Endolipide 20 % (12,5 ml/h) e heparina (250 U/h) para prevenir o efeito supressor da insulina nos AGL plasmáticos; um realizando um clamp hiperinsulínico hiperglicêmico para manter a glicose plasmática em torno de 2 g/l para evitar o efeito decrescente da insulina na glicose plasmática.

O conselho de ética em pesquisa da Université de la Méditerranée (Comité de protection des personnes-Sud méditerranée I) e da Afssaps (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé) aprovou o estudo e todos os participantes deram consentimento informado por escrito antes de sua participação.

Objetivo geral: Dada a potencial aterogenicidade das partículas intestinais de TRL-apoB48, a compreensão dos fatores e dos mecanismos bioquímicos de seu acúmulo no plasma nos estados de resistência à insulina pode levar a modalidades terapêuticas específicas que reduzam sua concentração plasmática e protejam contra a altamente prevalente aterosclerose associada à resistência à insulina e diabetes tipo 2.