Chlorhydrate d'erlotinib à dose standard ou à forte dose avant la chirurgie pour le traitement des patients atteints d'un cancer de la tête et du cou

OBJECTIFS PRINCIPAUX:

I. Déterminer les effets de l'erlotinib (chlorhydrate d'erlotinib) 150 mg/jour (dose standard) et 200 mg/jour ou 300 mg/jour (forte dose) sur la phosphorylation de la protéine AKT en aval du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) .

OBJECTIFS SECONDAIRES :

I. Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'erlotinib 150 mg/jour (dose standard) et 200 mg/jour ou 300 mg/jour (dose élevée).

II. Corréler les effets de l'erlotinib sur la phosphorylation de l'AKT avec le niveau d'expression immunohistochimique de l'EGFR et le niveau d'amplification du gène EGFR tel que déterminé par l'hybridation fluorescente in situ (FISH).

III. Évaluer le taux de réponse préliminaire avec une courte cure d'erlotinib.

IV. Évaluer les changements dans l'état d'activation des protéines en aval de l'EGFR et d'autres récepteurs tyrosine kinases et dans les marqueurs de la transition épithéliale à mésenchymateuse.

V. Évaluer les changements dans les biomarqueurs sanguins. VI. Évaluer les effets d'une dose plus élevée d'erlotinib (300 mg/jour) chez les fumeurs actuels.

OBJECTIFS TERTIAIRES :

I. Évaluer le nombre de copies du gène EGFR par hybridation fluorescente in situ. II. Évaluer l'immunohistochimie, le transfert Western et les réseaux de lysats de protéines en phase inverse pour évaluer l'état d'activation (généralement la phosphorylation) d'autres protéines en aval de l'EGFR et d'autres récepteurs tyrosine kinases (ceux-ci incluront, mais sans s'y limiter : l'EGFR lui-même, la phosphatidylinositol 3 kinase [ PI3K], AKT, cible mammifère de la rapamycine [mTOR], glycogène synthase kinase 3 [GSK3], p70 ribosomal S6 kinase [p70S6K], S6, protéine de liaison 4E 1 [4E-BP1], MEK1/2, protéine activée par un mitogène kinase [MAPK], p38, -c-Jun kinase N-terminale [JNK], récepteur du facteur de croissance analogue à l'insuline 1 [IGF-1R], IGF-2R, transition épithéliale mésenchymateuse [MET], facteur inductible par l'hypoxie [HIF] ) avant et après le traitement par l'erlotinib.

III. Évaluer les niveaux d'expression immunohistochimique des marqueurs de la transition épithéliale à mésenchymateuse (ceux-ci incluront, mais sans s'y limiter : l'e-cadhérine et la vimentine).

IV. Étudier les biomarqueurs sanguins d'intérêt, qui comprendront (mais sans s'y limiter) : les niveaux résiduels d'erlotinib et de ses métabolites, un panel de 59 cytokines et facteurs angiogéniques mesurés par les kits de billes multiplex Luminex disponibles (Bio-Plex 27-Plex & 23-Plex Kits [Bio-Rad, Hercules, CA] et Maladie cardiovasculaire humaine [CVD] Biomarker Panel 1 kit [Linco Research, Inc., St, Charles, MO]) ainsi que des dosages immuno-enzymatiques validés pour les solubles récepteur 1 du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR1), VEGFR2 (Invitrogen, Carlsbad, CA), IGF-1 total, IGF-2, protéine de liaison au facteur de croissance analogue à l'insuline (IGFBP3) (DSL, Webster, TX) et ostéopontine ( Systèmes de R&D, Minneapolis, MN).

V. Pour évaluer le séquençage du génome entier et/ou le séquençage de gènes d'intérêt spécifiques, l'analyse du nombre de copies de gènes, les profils d'expression de l'acide ribonucléique messager (ARNm), les profils d'expression de l'ARN non codant, les polymorphismes de nucléotide unique, les profils de méthylation de l'acide désoxyribonucléique (ADN) , l'immunohistochimie des protéines d'intérêt pour la biologie du cancer de la tête et du cou et la protéomique dans les tissus tumoraux et/ou normaux (y compris le sang) avant et après le traitement par l'erlotinib.

APERÇU : Les patients sont randomisés dans 1 des 2 bras de traitement.

ARM I : Les patients reçoivent une dose standard de chlorhydrate d'erlotinib par voie orale (PO) une fois par jour (QD) pendant 2 à 3 semaines (jusqu'à 8 semaines si la chirurgie est retardée).

ARM II : les patients reçoivent une dose élevée de chlorhydrate d'erlotinib PO QD pendant 2 à 3 semaines (2 à 8 semaines pour les fumeurs actuels ou jusqu'à 8 semaines si la chirurgie est retardée).

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis dans les 30 jours.